BCNUPLA卡氮芥聚乳酸缓释剂抑制脑胶质瘤研究.pdf

南开大学硕士学位论文中文摘要
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尽管近年来医学科学进步很快,但对恶性脑肿瘤的治疗并没有取得突破性进
展。恶性脑肿瘤仍然是导致死亡的主要癌症之一。原发性脑肿瘤的半数是胶质
瘤,恶性胶质瘤大多数在确诊后年内死亡。因此,提高脑肿瘤特别是胶
质瘤的治疗效果,仍然是神经外科的艰巨任务。
脑肿瘤的传统治疗方法有手术、放疗或化疗。化疗对消灭残留肿瘤细胞,防
止肿瘤复发,起重要作用。由于神经系统存在血脑屏障,许多药物大分子不易
通过该屏障,给脑瘤的化疗增加了困难。避开血脑屏障的局部给药,可以减少全
身用药的毒副作用,大大提高肿瘤局部的药物浓度,可望是控制脑瘤局部复发的
有效手段。近来有研究提示,多聚体药物缓释系统是理想的局部缓
慢给药方式,在治疗脑胶质瘤方面展现了明显的优越性。较为成熟的用于治疗脑
胶质瘤的是以对梭基苯氧丙烷一癸二酸共聚物为载体的卡氮芥,此制
剂被命名为,已得到美国认可,并推向市场。由于目前商品化的
卡氮芥缓释药膜均需要进口,且价格昂贵,因此急需研制国产化的局部缓释剂,
以期提高我国恶性脑肿瘤患者的存活率和生存期。
本研究采用标准医用聚乳酸和临床治疗胶质瘤最常用的药物卡氮芥
,研制了卡氮芥一聚乳酸缓释剂,采用紫外分光光度法,
测定了其在体外的释放特性建立大鼠胶质瘤模型,在肿瘤细胞接种第天
时,植入缓释剂观察大鼠生物学行为并记录大鼠存活时间采用核
磁动态观察肿瘤的生长情况通过常规病理检查、免疫组化、电镜,观察该制剂
对植入局部及邻近脑组织的影响。
实验结果如下采用紫外分光光度法检测缓释剂释放到生理盐水
中的结果显示在小时内呈爆发性的快速释放,累计释放率为
随后释放速率变缓,小时的累计释放率为病理
结果表明局部注射组、腹腔注射组、其它对照组及早期死亡的实验组荷瘤鼠,在
肿瘤细胞植入处均有大块状的肿瘤组织。实验组长期存活的荷瘤鼠肿瘤接种部位
局部组织呈纤维化改变,抗原检测未见阳性胶质瘤细胞。两只存活大于
天的治疗组荷瘤鼠处死后行电镜检查,结果显示植入部位有散在零星的胶质瘤细
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胞,形态较正常小。这些结果表明,实验组胶质瘤细胞增殖活性受到抑制。强化
工扫描显示,各对照组及早期死亡的实验组荷瘤鼠,瘤组织体积较大,强化明
显,在肿瘤中央区常有坏死灶。长期存活的治疗组荷瘤鼠,胶质瘤团快体积不再
继续增大,强化不明显,且强化区域较前减小,中央坏死区扩大。假手术组与空
白膜片组中位生存期均为天,局部注射组为天,腹腔注射组为天,而
治疗组中位生存期为天,其中有三只大鼠生存期大于天。
综上所述,缓释剂是一种安全、高效、低毒的制剂。
关键词卡氮芥一聚乳酸缓释剂胶质瘤血脑屏障
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南开大学硕士学位论文第一章前言
第一章前言
一、引言
近年来尽管医学科学有了长足的进步,但对恶性脑肿瘤的治疗并没有突破性
进展。恶性脑肿瘤仍然是导致死亡的主要癌症之一。恶性脑瘤级胶质瘤、
髓母细胞瘤和脑转移瘤与全身其它系统肿瘤相比,治疗困难、术后易复发、生
存期短、死亡率高。原发性脑肿瘤的半数是胶质瘤,恶性胶质瘤大多数
在确诊后年内死亡。因此,提高脑肿瘤特别是胶质瘤的治疗效果,是神经外科
的艰巨任务。据国外的居民调查,原发性颅内肿瘤的发病率为万人,
脑转移瘤为万人,如美国每年被新诊断出的原发性恶性肿瘤约
例。国内的恶性肿瘤死亡谱系调查结果表明脑恶性肿瘤约占肿瘤死因的
其中男性、女性分别占肿瘤死因的和。一般认为颅内肿瘤
的发病率为万人,即每万人中每年约有名颅内肿瘤的新病例产生。手
术切除、放疗、化疗单独或联合应用是目前治疗脑瘤的最普遍方法,此外生物疗
法如免疫疗法、基因疗法、利用新生血管抑制剂或肿瘤分化剂等也为肿瘤的治疗
提供了新的思路。虽然目前神经外科技术、影像诊断学、放疗、肿瘤等学科己取
得很大进步,但脑瘤的预后仍令人沮丧。以星型胶质母细胞瘤为例,在行手术切
除、常规放化疗后其中位生存期仍不足一年手术治疗是大多数脑瘤的首选治
疗方法,随着神经外科新技术的应用,如立体定向术、神经显微外科、术中
等,使手术更为精确,但由于恶性脑胶质瘤的生物学行为特点是呈浸润性生长,
手术无法全切,故单纯手术治疗生存期很短,平均个月,手术后加放疗剂
量生存期可延长个月,术后加放、化疗生存期可达一年。化疗药物
首选具有高脂溶性的小分子卡氮芥,但静