喜树碱类生物碱的高效全合成.pdf..doc

中国科学技术大学
博士学位论文
喜树碱类生物碱的高效全合成
作者姓名：
学科专业：
导师姓名：
刘观赛
有机化学
姚祝军 教授
完成时间： 二○一○年四月十五日

University of Science and Technology of China
A dissertation for doctor’s degree
Expeditious Total Syntheses of
Camptothecin-Family Alkaloids
Author’s Name：
speciality：
Guansai Liu
Organic Chemistry
Prof. Zhujun Yao
April 15th, 2010
Supervisor：
Finished time:

中国科学技术大学学位论文原创性声明
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作者签名：___________
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保密的学位论文在解密后也遵守此规定。
□公开
□保密（____年）
作者签名：_______________
签字日期：_______________
导师签名：_______________
签字日期：_______________

摘 要
摘 要
癌症是当前危害人类健康的主要杀手之一，近年来其发病率呈上升趋势，死
亡人数逐个增加。药物是癌症治疗中最具开发潜力的手段与研究方向之一。随着
有效抗癌药物的增多、治疗策略的改进，药物治疗在癌症综合治疗中的地位日益
提高、比重日益增加。
喜树碱是由 Wall等人从喜树中分离得到的具有五元并环结构的生物碱，具有
优良的抗癌活性。目前已用于临床的抗癌药物伊立替康（Irinotecan）与拓扑替康
（Topotecan）就是以喜树碱作为先导化合物发展而来的衍生结构化合物，另外
还有一些喜树碱的衍生物正处于临床研究的各个阶段。虽然目前化学合成喜树碱
及其衍生物的报道层出不穷，但其合成方法往往存在着效率低，路线长，费用高
等缺陷。鉴于此，我们试图发展高效且实用的合成喜树碱类生物碱的新策略和新
方法，进行喜树碱类生物碱的合成探索，拓展获得由天然喜树碱难于或无法得到
的喜树碱衍生物的新途径。
（1）2007年，周海滨博士以 Hendrickson试剂作为酰***活化试剂发展了一个
条件温和且高效的串联环化反应，并以此反应为关键步骤高效合成了喜树碱及
luotonin A。在周海滨博士的工作基础上，我们相继完成了对 22-hydroxyacuminate
及 14-azacamptothecin的全合成。相对于之前的合成，合成效率得到了极大的提
高。
（2）传统的 D/E 环的构建使用大量昂贵且难于不易操作的金属试剂。为了
避免这些缺点，我们发展了一条新的喜树碱及 10－羟基喜树碱的全合成路线。
该路线从便宜易得的原料出发，应用有机催化的 Michael 加成及 aldol 缩合组成
的串联反应构建喜树碱的 A/B 环，利用分子内的氧杂 Diels-Alder 反应构建喜树
碱的 D/E 环。该路线的成功对喜树碱及其衍生物的工业化生产具有潜在的应用
价值。
关键词：全合成，生物碱，喜树碱，串联反应，氧杂 Diels-Alder反应
I

Abstract
Abstract
Cancer is one type of highly lethal deseases threatening human health today.
Recent research indicates it is keeping increase in the incidence and leads the death
toll rising. Drug is one of the us