第四章 毒物毒性作用的影响因素.doc

第四章毒物毒性作用的影响因素
毒物的毒性作用强弱受多种因素的影响,其中主要包括:毒物作用对象自身的因素、环境因素和毒物之间相互作用等因素的影响。
第一节毒作用对象自身因素的影响
毒性效应的出现是外源化学物与机体相互作用的结果,因此毒作用对象自身的许多因素都可影响化学物的毒性。
一、种属与品系
1、种属的代谢差异不同种属(species)、不同品系(strain)对毒性的易感性(susce-ptibility)可以有质与量的差异。如苯可以引起兔白细胞减少,对狗则引起白细胞升高;β-萘***能引起狗和人膀胱癌,但对大鼠、兔和豚鼠则不能;反应停对人和兔有致畸作用,对其他哺乳动物则基本不能。, ,其毒性比为1:8。有报道,对300个化合物的考察,动物种属不同,毒性差异在10~100倍之间。可见种属不同其反应的毒作用性质和毒性大小存在明显差异。同一种属的不同品系之间也可表现出对某些毒物易感性的量和质的差异。例如有人观察了10种小鼠品系吸入同一浓度***仿的致死情况,结果DBA2系死亡率为75%,DBA系为51%,C3H系为32%,BALC系为10%,其余6种品系为0%。尤其要指出的是,不同品系的动物肿瘤自发率不同,而且对致癌物的敏感性也不同。不同种属和品系的动物对同一毒物存在易感性的差异,其原因很多,大多数情况可用代谢差异来解释,即机体对毒物的活化能力或解毒能力的差异。如小鼠、大鼠和猴经口给予***仿后分别有80%、60%和20%转化成CO2排出,但人则主要经呼吸道排出原型***仿。又如苯***在猫、狗体内形成毒性较强的邻位氨基苯酚,而在兔体内则形成毒性较低的对位氨基苯酚。
2、生物转运的差异由于种属间生物转运能力存在某些方面的差异,因此也可能成为种属易感性差异的原因。如皮肤对有机磷的最大吸收速度(ug/)依次是:,,,,,。铅从血浆排至胆汁的速度:兔为大鼠的1/2,而狗只有大鼠的1/50。
3、生物结合能力和容量差异血浆蛋白的结合能力、尿量和尿液的pH也有种属差异,这些因素也可能成为种属易感性差异的原因。
4、其它除此之外,解剖结构与形态、生理功能、食性等也可造成种属的易感性差异。
二、遗传因素
遗传因素是指遗传决定或影响的机体构成、功能和寿命等因素。遗传因素决定了参与机体构成和具有一定功能的核酸、蛋白质、酶、生化产物以及它们所调节的核酸转录、翻译、代谢、过敏、组织相容性等差异,在很大程度上影响了外源和内源性毒物的活化、转化与降解、排泄的过程,以及体内危害产物的掩蔽、拮抗和损伤修复,因此在维持机体健康或引起病理生理变化上起重要作用。其中最主要的是酶的多态性会导致代谢的多态性;而遗传因素决定的缺陷是导致致癌易感性和某些疾病的机体内在因素。在毒理学试验中常常观察到,同一受试物在同一剂量下,同一种属和品系的动物所表现的毒作用效应有性质或程度上的个体差异。同样,在人群中许多肿瘤和慢性疾病有家族聚集倾向,肿瘤只在相同环境中的部分个体发生。同一环境污染所致公害病或中毒效应,在人群中总存在很大差别。造成上述情况的重要原因之一是遗传因素不同,特别是个体间存在酶的多态性差异,使毒物代谢或毒物动力学出现差异,导致中毒、致畸、致突变或致癌等毒性效应的变化。如谷胱甘肽转硫酶是重要的解毒酶系,其多态性较复杂,共有8种变异,而其中的μ型变异者缺乏掩蔽亲电子性终致癌物的能力。又如肝脏混合功能氧化酶的诱导剂3-***胆蒽(3-MC)类,与Ah受体结合后发挥诱导作用,Ah受体受Ah基因所调控,后者位于小鼠的第17号染色体。某些品系的小鼠如C57BL/6N(B6),体内各组织Ah受体浓度较高,被3-MC诱导后芳烃羟化酶(AHn)活性升高非常显著,具有纯合子的Ah等位基因为Ahb/Ahb,而有的小鼠品系如AK与DBA/LN(D2),则体内Ah受体浓度极低甚至不能检出,纯合子为Ahd/Ahd。由于AHH是显性的,纯合子Ahb/Ahd是反应型。据报道,在所研究的75种纯系小鼠中,2/3是反应型的(如B6),1/3是非反应型的(如D2)。因此,遗传因素是导致种属、品系和个体间毒物易感性差异的主要原因。
三、年龄和性别
年龄因素大体上可区分为3个阶段,从出生到性成熟之前、成年期和老年期。由于动物在性成熟前,尤其是婴幼期机体各系统与酶系均未发育完全;胃酸低,肠内微生物群也未固定,因此对外源化学物的吸收、代谢转化、排出及毒性反应均有别于成年期。动物成熟的不同阶段,其某些脏器、组织的发育和酶系统等的功能也不相同。如小鼠肝脏Cyt-P-450在新生后15天的水平、谷胱甘肽在出生后第10天才能达到成年