盐酸左氧氟沙星生产工艺.ppt

1954 1956 1959 2000 2010
盐酸左染性疾病；
与常用抗菌药无交叉耐药性，价格比疗效相当的抗生素低。
左氧***沙星的优势：
7
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自1999年，左氧***沙星成为畅销药占领国内医院市场。
至2003年，成为抗感染药物排行榜首位，年增长率70-80％。
虽然左氧***沙星上市近20年，且面临多只第四代喹诺***类新药（如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）的挑战，但迄今为止仍屹立于国际市场不倒。左氧***沙星制剂均已占喹诺***类药物临床用药量的“半壁江山”。
左氧***沙星的市场状况：
8
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拆分法
不对称还原法
手性池法
2 合成路线评价
9
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拆分法
氧***沙星拆分
氧***沙星
左氧***沙星
1
(S)-1
10
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中间体拆分（1）
2
3
4
5
6
(S)-6
11
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(S)-6
(S)-1
7
8
12
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中间体拆分（2）
2
3
9
(S)-6
(S)-9
(S)-10
13
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不对称还原法
3
4
11
12
13
14
(S)-6
(S)-1
Route I
14
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(S)-1
4
(S)-15
(S)-16
(R)-16
(R)-17
(S)-6
Route II
15
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手性池法
(S)-2-氨基丙醇
18
19
20
21
22
Route I
16
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22
23
24
25
26
(S)-1
17
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Route II
19
27
23
25
18
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(R)-1,2-丙二醇
2
(S)-6
28
29
30
31
(S)-1
19
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3 工艺改进研究
20
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逆合成分析：
A
A
A
B
D
A
B
D
B
B
C
C
C
C
AB环构建策略
B+A环构建策略
21
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19
32
27
23
25
26
(S)-1
(S)-
22
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Step 1
19
27
32
于三颈瓶中投入甲苯250 mL、3-二甲***基丙烯酸乙酯32（50 g, mol）、三乙***（40 g, mol），在室温下，滴加新制备的2,3,4,5-四***苯乙酰***19（75 g, mol）与甲苯80 mL的混合液。滴加完毕，继续搅拌10分钟，再升温至90－95℃反应2小时。反应完毕，降温至30℃，得到27的甲苯溶液，备用。
23
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Step 2
27
23
于上述27的甲苯溶液中，加入(S)-氨基丙醇（ g, mol），于80-85℃下反应2小时后降温至30℃，缓慢加入浓盐酸调节pH至6，分层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得23的粗品，备用。
24
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Step 3
23
25
反应瓶中加入DMF 170mL、KF 27g，加热回流。在2小时内滴加23的DMF溶液60mL。滴加完毕，继续回流2小时。反应结束，减压回收DMF。剩余物中加入水120mL，搅拌15分钟。过滤得类白色粉末即为产物25，以酰***19计算，收率82-83%。
25
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反应机理：
芳环亲核取代反应
常用的碱有：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、***化钾、氢化钠、DBU等。
26
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Step 4
在搅拌条件下，三口烧瓶中依次加入左氧***环和酯25（50 g, mol）、冰乙酸150 g、硫酸（10 g, mol）、水120 mL，加热回流4小时。反应结束，冷却至室温，过滤、滤饼用水洗涤，再用甲醇80 mL洗涤至类白色，于90-110℃烘干，得白色结晶粉末即为左氧***酸26，收率96％。
25
26
27
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反应机理：
酸性水解。
若碱性条件下会发生芳环亲核取代反应，从而得到脱***的副产物。
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Step 5
26
(S)-1
依次将左氧***酸26（20 g, mol）、DMSO 50mL、三乙***（ g, mol）、N-***哌嗪（10 g, mol）投入三颈瓶中，升