药物化学抗肿瘤药课件.ppt

关于药物化学抗肿瘤药
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概述
恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。
因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。
手术环磷酰***环外氮原子上的一个***乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到。
作用机制：同环磷酰***，体外无效，需体内代谢活化，
不同：环上N-***乙基易被代谢脱去，生成单***乙基环磷酰***（有神经毒性），抗瘤谱不同。
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二、乙撑亚***类
合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚***活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚***基团的化合物。
某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用
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二、乙撑亚***类

硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。
代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。
与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。
是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
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三、亚硝基脲类
结构特征：
具有β-***乙基亚硝基脲的结构单元
β-***乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等
具有最广谱的抗肿瘤作用
N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化
作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）
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三、亚硝基脲类
（卡氮芥）
命名：1,3-双（β-***乙基）-1-亚硝基脲
性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液
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三、亚硝基脲类

对何杰金病、肺癌 抗肿瘤疗效优
及转移性肿瘤疗效 毒性低
优于卡莫司汀
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三、亚硝基脲类

结构中引入糖基作为载体，改变
理化性质，水溶性增加，提高对
某些器官的亲和力，即提高药物
的选择性，毒副作用降低，尤其
骨髓抑制
糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取，故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。
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三、亚硝基脲类
5.***脲霉素
链佐星的N位***取代成为β-***乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副作用更小
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四、甲磺酸酯及多元醇类
非氮芥类烷化剂
特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子
（又名马利兰）*代表药
命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯
性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于***，微溶于水、乙醇
在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）
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四、甲磺酸酯及多元醇类
作用机制
双功能烷化剂：
与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联
与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子
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四、甲磺酸酯及多元醇类
体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。
临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
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四、甲磺酸酯及多元醇类
二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H
DADAG R=-Ac
体内通过脱去溴化氢，形成 疗效更强，能通过血
双环氧化物，产生烷化作用 脑屏障，DADAG毒性
更低
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五、金属铂配合物
（又称顺***铂氨）
命名：(Z)-二氨二***铂
性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于二***甲酰***，微溶于水，不溶于乙醇。
本品加热至170℃时即转化为反式，反式无效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。
继续加热至270℃熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。
本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。
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五、金属铂配合物