三唑类药物方兴未艾的发展史.ppt

临床需求刺激药物研发
侵袭性真菌感染越来越多的出现在如下患者中。
侵袭性真菌感染的高发病率和高死亡率刺激了抗真菌药物的研发。
Cold Spring Harb Perspect Med 2014; doi:
注意事项
无
在饭前1 小时或者饭后1 小时后服用
用餐后立即服用
进餐期间或进餐后20min内服用本品。对于无法进餐的患者，与口服营养液或者碳酸饮料同服。避免与PPI同服。
***康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑 中国说明书
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参数
***康唑
伊曲康唑
伏立康唑
泊沙康唑
生物利用度
>90%
50-75%
>95%
受剂量和食物影响
8-47%
蛋白结合率
11%
99%
58%
>98%
Vd/F(L/kg)
-
11

7-25
Tmax(h)
2-4
4-5
1-2
3-6
CL(L/h/kg)

-
-
-
代谢
肝：11%代谢
肝：CYP3A4
肝：CYP2C19，2C9，3A4
肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4
T1/2(h)
22-31
35-64
6-24
15-35
排泄途径
80%原形从尿中排出
肝
<1%原形从尿中排出
肝
<2%原形从尿中排出
<1%原形从尿中排出
66%原形从粪便中排出
三唑类药物的体内分布
T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表观分布容积； CL：表观总清除率
1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.
***康唑在密闭组织分布良好：如CSF
伏立康唑可以在密闭组织分布
伊曲康唑/泊沙康唑不可透过密闭组织，
但在脂溶性组织有较高分布：如肺部
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参数
***康唑
伊曲康唑
伏立康唑
泊沙康唑
生物利用度
>90%
50-75%
>95%
受剂量和食物影响
8-47%
蛋白结合率
11%
99%
58%
>98%
Vd/F(L/kg)
-
11

7-25
Tmax(h)
2-4
4-5
1-2
3-6
CL(L/h/kg)

-
-
-
代谢
肝：11%代谢
肝：CYP3A4
肝：CYP2C19，2C9，3A4
肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4
T1/2(h)
22-31
35-64
6-24
15-35
排泄途径
80%原形从尿中排出
肝
<1%原形从尿中排出
肝
<2%原形从尿中排出
<1%原形从尿中排出
66%原形从粪便中排出
三唑类药物的代谢
T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表观分布容积； CL：表观总清除率
1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.
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代谢与药物间相互作用
诱导或抑制药物代谢酶，加速或减弱其它药物的代谢是药物相互作用的主要机制
当前15页，共44页，星期一。
药物间相互作用-三唑类之间存在很大差异
Dodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39
当前16页，共44页，星期一。
特殊人群-肝功能不全患者的PKPD变化与剂量调整
***康唑
肝功能不全者慎用（中美）
伏立康唑
轻度到中度肝功能不全（Class A- B）负荷剂量不变，维持剂量减半。
重度肝功能不全（Class C）无数据。（美国）
伊曲康唑
肝功能不全者慎用（美国）
泊沙康唑
轻度到重度肝功能不全都无需调整剂量
Curr Fungal Infect Rep (2010) 4:120–128
***康唑中国说明书 美国说明书 伏立康唑中国说明书
伊曲康唑美国说明书 泊沙康唑中文说明书
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特殊人群-肾功能不全患者的PKPD变化与剂量调整
***康唑
肾功能不全者慎用
肌酐清除率大于50ml/min，无需调整剂量；≤50ml/min，半量使用
伏立康唑
肾功能障碍对口服给药的PK没有影响
中重度肾功能减退应用本品的注射剂，可发生赋形剂蓄积。
伊曲康唑
肾功能异常慎用
泊沙康唑
轻度到重度肾功能不全患者均无需调整剂量。重度肾功能不全患者，变异系数