阿托伐他汀钙杂质研究.doc

阿托伐他汀钙杂质研究一、基本情况?阿托伐他汀钙( Atorvastatin Calcium )是一种人工合成的 HMG-CoA 还原酶抑制剂,是临床常用降血脂药?原研发企业为辉瑞公司( Pfizer ) ?目前国内有原研发企业产品及仿制药上市?原料药及其制剂质量标准收载于国家新药转正标准、 USP33 、 收载原料药二、杂质限度要求?最大日剂量:口服 80mg/ 天报告限度鉴定限度质控限度原料药 % %% 制剂 % %% 三、杂质控制方法比较国家标准 USP33 原料药方法 HPLC 等度 HPLC 梯度手性 HPLC 法同 限度总杂质 % 杂质 ABC %,其它 %, 总杂质 %。对映体杂质 % 同 制剂方法同上,总杂质 % 未收载未收载四、杂质谱分析?工艺杂质:杂质 A(去***阿托伐他汀) ?杂质 C(双***阿托伐他汀)、杂质 F、杂质 G ?工艺杂质及降解产物?杂质 B(非对映异构体) ?杂质 E(对映异构体) ?降解产物:杂质 D(环氧化物) ?杂质 H(内酯化降解产物) ? EP 中8个已知杂质结构五、本品常用制备工艺为先分别合成主环和侧链,然后缩合、脱保护、成盐。在常规条件下前述 8个杂质均可能出现可作为杂质研究的重要参考依据?需要注意存在的杂质并不限于前述 8个已知杂质六、原料药杂质研究思路?以 EP 标准中的检验方法及限度为参考依据,进行必要的方法验证?试制样品杂质检查结果符合 EP 标准要求,无超过鉴定限度的其它杂质——达到研究目标?若杂质谱与 EP 标准一致,但杂质量超过限度要求——完善工艺(精制:优化工艺参数; 控制起始原料及中间体质量) ?出现超过鉴定限度( %)的新杂质——鉴定结构,分析原因,修改完善工艺,降低杂质量至 %以下。?若新杂质不超过质控限度( %) ,且经鉴定结构明确不是毒性杂质,可订入质量标准中进行控制七、制剂杂质研究思路?应选择质量符合要求的原料药?若原料药质量符合要求,制剂杂质研究重点考察降解产物?关注降解途径及降解产物?阿托伐他汀主要降解途径为内酯化降解及氧化降解,氧化降解产物除环氧化物(杂质 D) 外,尚有其它降解产物。? EP 、 USP 等未收载制剂。与原研厂产品的对比研究对评价杂质检查方法及限度合理性的尤其重要八、申报品种的杂质研究情况?已有多家企业申报,研究工作的系统性和深入性参差不齐,有的品种差距较大?有以下几