抗癌药物的靶向性.pptx

抗癌药物的靶向性
抗癌药物的开展历程
20世纪40年代，美国科学家在寻找治疗淋巴瘤的药物时，想到了那个充满罪反感的芥子气。
大胆的假设——假如用它来治疗淋巴瘤是否有效果？
科学的验证——催生了人类第一个抗癌药物：氮芥〔H抗癌药物的靶向性
抗癌药物的开展历程
20世纪40年代，美国科学家在寻找治疗淋巴瘤的药物时，想到了那个充满罪反感的芥子气。
大胆的假设——假如用它来治疗淋巴瘤是否有效果？
科学的验证——催生了人类第一个抗癌药物：氮芥〔HN2〕
二***二乙硫醚，简称硫芥，主要损害处于不同分化阶段的血细胞，导致人体白细胞急骤降低而死亡。
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传统抗癌药物的分类
细胞毒类药〔氮芥类、铂类钌类金属配合物等药物〕
抗核酸代谢类抗癌药物〔如氨喋呤、甲氨蝶呤、***脲嘧定、6-巯基嘌呤等〕
激素类药物〔如丙酸睾丸***、黄体***、乙烯雌酚、强的松、地塞米松等〕
抗生素类药物〔如放线菌素D、丝裂霉素C、博莱霉素、平阳霉素、蒽醌类等〕
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传统抗癌药物的缺陷
传统抗癌药物是通过各种途径给药后，到达一定的血药浓度分布于全身而产生治疗作用
最大缺陷——缺乏选择性，同时产生副作用
解决方法——实现药物对癌细胞的靶向作用
靶向抗癌药物的优势——靶向抗癌药物治疗能在病灶部位保持相对较高的药物浓度，延长药物的作用时间，进步对肿瘤细胞的杀伤力，而对正常组织细胞作用较小
靶向抗癌药物
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靶向抗癌药物
关键——靶点确实定。将肿瘤形成、开展过程中的关键因素作为“靶〞，再去寻找狙击它的药物。
癌细胞内特定基因〔如c-myc癌基因〕转录的mRNA增加
癌细胞分裂演变过程中存在关键的酶〔如蛋白络氨酸激酶等〕
癌细胞外表或其血管外表具有一系列特异或过度表达的抗原或受体
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靶向抗癌药物分类
A
酪氨酸激酶抑制
C
叶酸受体靶向药物
B
单克隆抗体药物
D
磁性靶向药物
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1、酪氨酸激酶抑制剂
蛋白酪氨酸激酶〔PTK〕是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，参与正常细胞生长和肿瘤细胞恶心转化。
有资料说明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。
受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体相结合的细胞外构造域、一个跨膜区及一个可以选择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域。
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格列卫®Gleeve〔伊马替尼〕
格列卫是临床上常用的细胞分子靶向药物，它是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对慢性粒细胞性白血病〔CML〕的治疗效果很好。国际上认为，格列卫是具有划时代意义的分子靶向药物。
格列卫被美国?科学?杂志列入2001年度十大科技新闻；纽约?时代?将其作为杂志封面，称格列卫创始了药物研发的新时代。
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格列卫的构造分析
格列卫的活性成分为甲磺酸马替尼，其化学名称：4-[(4-***-1-哌嗪)***]-N-[4-***-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯***甲磺酸盐
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格列卫的作用机理
慢性粒细胞性白血病〔CML〕：患者Ph染色体异常，Ph产生一种酶，即为交融蛋白〔Bcr-Abl〕,它增强了酪氨酸激酶的活性，可以使细胞内数十种蛋白质酪氨酸磷酸化。这种异常的酶可以发出信号并在细胞内通过多种通路活化，通过一连串生化反响引起癌基因的表达，导致人体内白细胞的过度增生。
抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性：设计合成了能与BCR-ABL蛋白上ATP结合部位竞争结合的分子——格列卫
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2、单克隆抗体药物
什么是单克隆抗体？
利用B淋巴细胞杂交瘤技术可制备针对一种抗原决定簇的抗体，这样的抗体称为单克隆抗体〔monoelonal antibody〕
单克隆抗体药物的特点：
特异性。针对特定的单一抗原表位，具有高度的特异性。抗肿瘤抗体药物的研究说明，其特异性主要表现为特异性结合、选择性杀伤靶细胞、体内靶向性分布以及具有更强的疗效
多样性。主要表如今靶抗原的多样性、抗体构造的多样性、作用机制的多样性等方面
定向性。抗体药物可以定向制造，即可根据需要制备具有不同治疗作用的抗体药物
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美罗华®Mabthera〔利妥昔单抗〕
美罗华®Mabthera〔利妥昔单抗〕是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤〔NHL〕的单克隆抗体。
利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜