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具有兴奋中枢神经系统作用的药物
　　 A 1672-3783(2010)10-0002-01 　　血-脑屏障(blood-brain barrier,BBB)及血-脑脊液屏障的出现对中枢神经系统(central具有兴奋中枢神经系统作用的药物
　　 A 1672-3783(2010)10-0002-01 　　血-脑屏障(blood-brain barrier,BBB)及血-脑脊液屏障的出现对中枢神经系统(central nervous system,CNS)的治疗药物的有效传递提出了巨大挑战。很多潜在的药物,它们在作用位点是有效的,但它们在应用于临床时却被放弃了,因为它们不能在CNS中释放足够的药量。结果使许多CNS疾病不能被治疗。本综述将重点介绍BBB的组成及功能,和如何选择合适的药物以有效的治疗中枢神经系统疾病。� 　　血-脑屏障; 　　1 BBB的组成� 　　全部神经系统困难的动物都须要一个血脑屏障。BBB让中枢神经系统内形成一个独立的细胞外液环境,使CNS中的成份可以被精确地调控。CNS的细胞外液间隙包含有脑和脊髓实质的组织间液和脑脊液,它们分布于脑室及大脑和脊髓的蛛网膜下腔中。BBB由大脑内皮细胞组成,同时也这些细胞构成了脑和脊髓的毛细血管。相邻的内皮细胞形成紧密连接(闭锁小带)[1]。这些紧密连接通过一些跨膜蛋白的相互作用而形成,这些蛋白物质被用于封闭旁细胞途径。此种蛋白,尤其是occludin 和 claudin的相互作用是困难的,但有效地阻挡了那些血中的极性溶质通过潜在的旁细胞途径形成的自由扩散运动,进而也拒绝这些溶质自由地到达脑组织间液(细胞外液)中。BBB结合蛋白的分子结构和功能是非常重要的。� 　　2 BBB的功能� 　　BBB的功能本质上的双倍作用。它能建立一个独特的特别稳定脑内细胞外液间隙,其内包含有脑脊液和组织间液,两种液体的成分与躯体性细胞外液有明显的区分。在这些间隙中,细胞外液的成份可以按物质浓度精确调整。这种稳定性是必要的,CNS须要精确的突触传递和抑制、时空的叠加,从而发挥其困难的整合功能。假如没有一个特别稳定的环境,根本不行能有精确的突触传递及神经整合。� 　　其次,BBB有神经爱护功能。在高度困难的组织如CNS中,没有或很少发生神经细胞的分裂,加速细胞死亡和细胞损耗都将引起早期退行性疾病和病理变更。很多潜在的神经毒性物质可以始终从食物中摄取入,也可以由代谢产生。因此BBB在限制这些潜在破坏性外源性物质和代谢产物进入CNS中的作用很重要,它可以阻挡这些物质进入,也可以通过ABC转运体(一种主动运载体)将它们主动从脑中排出。� 　　3 治疗药物的选择� 　　大多数治疗CNS疾病药物的分子量在150-500Da之间,辛醇/水安排系数的LOG值在- 。一般都假定带电荷的分子是不能轻易穿过BBB的,对一种药物来说,,它是部分电离的。不带电的那部分用于测定的穿过BBB的扩散梯度,并形成药物被动扩散运动的驱动力。有显著极性的、极性表面积超过来80埃方、高Lewis键合强度、高电位的氢键构形这些分子特性降低了分子通过BBB的穿透性。此外,已知分子量并带有可旋转键和大量支链的的分子BBB的穿透性也是降低的。对分子进行小的化学修饰可以相对增加