吡哆醇依赖性癫痫.doc

1 吡哆醇依赖性癫痫【关键词】吡哆醇依赖性癫痫吡哆醇依赖性癫痫( PDS ) 是一种少见的常染色体遗传性疾病,也是婴幼儿期发病的难治性癫痫之一。该病在 50 多年前已被人们所了解,但其致病机制目前仍不十分清楚。 PD S 发病率一般认为 1∶ 500 000 左右, 但实际发病率很可能高于此比例, 可能有与很多临床病例未被明确诊断有关[1,2]。本文就该病的病因学、临床表现、实验室检查、分子生物学研究进展作一简要综述。 1 病因学维生素 B6 作为人类基本的营养物质以六种同效维生素存在于食物中, 即吡哆醇、吡哆醛、吡哆***, 以及它们在磷酸激酶的作用下,生成各自 5’拟磷酸盐,即磷酸吡哆醇(***或醛) 。磷酸吡哆醇、磷酸吡哆***在肝脏需要通过磷酸吡哆***(醇) 氧化酶的作用而生成磷酸吡哆醛( PLP ), 仅有磷酸吡哆醛通过中枢神经系统细胞膜, 发挥转氨、脱羧、调节基 2 因表达等生物活性,维持中枢神经系统细胞的正常生理功能。进一步研究 PDS 患者还发现[3], 磷酸吡哆醛依赖的芳香族氨基酸脱羧酶活性异常,导致如多巴***、 5拟羟色***、甘氨酸、谷氨酸、γ拟氨基丁酸( GABA ) 及组***等代谢异常。实验室检查发现脑脊液中高香草酸及 5拟羟吲哚乙酸水平降低, 苏氨酸和(或) 甘氨酸和(或) 组氨酸和(或) 丝氨酸水平升高,尿中草香乙酸水平下降。 PLP 还在糖原磷酸化、类固醇受体的相互调节及免疫功能的调节中发挥其生理功能,其机制目前还有待进一步研究。这些氨基酸代谢异常, 也可能是癫痫发生及其它 PDS 的临床症状的病因。早期学者研究认为该病可能是中枢神经系统内重要的抑制性神经递质 GABA 合成减少而致惊厥发作。 GABA 是在谷氨酸脱羧酶( GAD ) 的作用下, 由谷氨酸脱羧而成。吡哆醇是 GAD 的辅酶, 吡哆醇缺乏时, GAD 活性降低,使 GAB A 合成减少而发病。 Goto 等[4] 研究了 PDS 患者脑脊液中谷氨酸及 GABA 浓度,结果发现脑脊液中谷氨酸及 GABA 浓度与应用吡多醇无相关性。故 PDS 的发病机制与中枢神经系统内 GAD 的活性无相关。 2 临床表现 3 PDS 典型的临床表现是在出生后数小时即出现难以用常规抗癫痫药物控制的惊厥发作。有些病例在出生前宫内即有发作, 表现为宫内发作性活动过度与活动减少交替出现。出生后癫痫发作可表现为全面强直拟阵挛发作、局灶性或多灶性发作等多种形式发作,并常出现癫痫持续状态及频繁发作, 少数患儿表现为婴儿痉挛。有报道少数患儿十几个月后才出现首次痫样发作, 临床须注意[2]。癫痫发作可仅为该病的一种特征。大多数婴幼儿早期出现易激惹、尖叫、呕吐、腹胀、呼吸异常、循环障碍、酸中毒、窒息等临床表现。后期出现行为异常、肌张力异常(过低或过高) ,对声、光及触觉产生过度惊跳反应等临床症状。该病一般静脉应用维生素 B6 后抽搐可立即停止,但若肌肉注射或口服维生素 B6 获效会慢得多。在初次应用维生素 B6 后, 多数患儿表现为肌张力低下, 肌肉松弛, 深度睡眠而不易唤醒, 偶尔有呼吸停止现象。一般 24h 后消失, 再次应用维生素 B6 ,此现象会消失[ 2]。目前, PDS 临床诊断主要为[5]: 婴幼儿出生后常规抗癫痫药物难以控制的癫痫发作;应用维生素 B6 后癫痫发作立即停止,而应用其他抗癫痫药物无效;停用维生素 B6 再次出现痫样发作; 发作前脑电图多为爆发拟抑制图形, 应用维 4 生素 B6 后脑电图背景节律可基本正常,伴或不伴有痫样放电。应用维生素 B6 治疗后痫样发作一般会停止, 但即使控制良好的 PDS 患儿, 在发热时( 有时也可不发热) 也会伴发痫样发作。即使出生后及时迅速治疗, 在今后发育中, 多数患儿可能出现斜视、手足笨拙、失用、低 IQ 及言语表达差等临床表现。仅极少数患儿经积极治疗后基本达到正常同龄儿智力水平或轻度智力落后。多数学者[ 6,7 ]研究认为, PDS 患儿出现智商损害,临床上以语言智商损害较操作智商损害严重( VIQPIQ )。 Ranki n 等[ 6 ]研究认为智商的损害与患儿开始应用吡哆醇的时机及剂量大小无相关性。 3 实验室检查 脑电图未应用维生素 B6 前,大多数脑电图为爆发拟抑制图形, 亦有报道为多棘波发放、局灶性或多灶性棘波、爆发性高波幅慢波发放,应用维生素 B6 后,患儿脑电图背景节律基本 5 正常。部分患儿可见少许痫样发作波, 部分患儿脑电图完全正常[ 1,8,9]。 CT 和 MRI 头颅CT和 MR I 显示弥漫性皮质萎缩, 尤其是前额区明显。其它损害如侧脑室周围软化形成囊腔、胼胝体发育不良及后部变薄、小脑萎缩、脑积水等亦可发生[ 7,9, 10] 。但也有学者报告一家系 2例 PDS 患儿,其长期随访