控缓释制剂的生物利用度试验 ★缓释与控释制剂的生物利用度.ppt

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控缓释制剂的生物利用度试验 ★缓释与控释制剂的生物利用度
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引 言
药物制剂的发展
第一代：膏、丹、丸、散
第SP也收载有缓释制剂产品；卡马西平（t1/2 =36h）、非洛地平（t1/2 =22h）等半衰期长的药物也做成了缓释制剂。
通常，t1/2很短如＜1h，或很长如＞24h的药物不适宜制备缓释制剂。
缓释制剂设计的药动学基础
临床药学与药事管理学系
缓释制剂的生物利用度问题
缓释制剂中药物被吸收的限速步骤应是药物的释放，而不是药物的透膜过程。因此，与释药速率相比，药物的吸收速率应该快得多，即：
Ka » Kr。
对于一些吸收很快的药物（Ka » -1），～ h –1之间，则可有适宜的生物利用度；而Kr  -1 ，则生物利用度将很差。对于吸收慢的药物（Kr » Ka ），则难于制备生物利用度高的缓释制剂。
保证药物制剂具有适宜的生物利用度是口服缓释制剂研制的条件之一，也是不易达到的难点之一。
缓释制剂设计的药动学基础
临床药学与药事管理学系
缓释制剂的血药浓度波动问题
普通制剂的血药浓度波动是通过将日剂量分为多次给予的方法解决。
缓释制剂的血药浓度波动是通过药物释放速度的控制来控制吸收速度与药物体内消除速度达到近似平衡的方法解决。
在保证充分吸收的基础上，保证血药浓度波动小是缓释制剂设计的关键所在，也是难点之一
缓释制剂设计的药动学基础
临床药学与药事管理学系
消化道运动与缓释制剂的设计
胃以全胃性的慢紧张性收缩和以波形向前推进的蠕动两种运动方式，使胃内容物向幽门方向推进。
通常，～3h。
小肠以节律性分节运动、蠕动运动和粘膜与绒毛的运动三种运动方式使肠内容物向大肠方向推进。从十二指肠、空肠到回肠，内容物通过的速度依次减慢。
通常，药物口服后在小肠通过的时间约6～10h。
进入消化道的药物处于运动的状态是口服缓释制剂设计时需要考虑的问题之一。
缓释制剂设计的生物药剂学基础
临床药学与药事管理学系
药物吸收部位与缓释制剂的设计
胃滞留制剂
肠黏附制剂
……
消化道长约25英尺()，药物在其中不同部位的吸收状况与停留时间将影响药物的生物利用度。药物吸收具有广泛的部位是口服缓释制剂应用的条件之一。
例：***在胃内吸收，设计为24小时给药一次的缓释药制剂时，生物利用度低。此时，需采用胃内滞留技术以保证在吸收部位的药物释放。
缓释制剂设计的生物药剂学基础
临床药学与药事管理学系
药物吸收速度与缓释制剂的设计
通常，～3h；在小肠通过的时间约6～10h；结肠运行时间约1-60h 不等。药物制剂在消化道中平均运行时间约为24h。
若药物在小肠吸收，则缓释制剂应在给药后9～12h内被吸收。假设缓释制剂在9～12h内应吸收给药剂量的80％～95％，则它的吸收半衰期约为3～4 h，～ h -1。
进入消化道的药物被吸收的速度与制剂中药物的释放速度相匹配是口服缓释制剂设计时需要考虑的问题之一。
缓释制剂设计的生物药剂学基础
临床药学与药事管理学系
缓释制剂的剂量设计
缓释制剂的剂量，一般根据普通制剂的剂量决定。如普通制剂一天给药四次，每次50mg，制成一天给药二次的缓释制剂，一般每次剂量为100mg。
如欲得到理想的血药浓度时间曲线，缓释制剂的剂量应该应用药物动力学参数，根据需要的治疗血药浓度和给药间隔设计。
临床药学与药事管理学系
缓释制剂设计、评价与应用
1、缓释制剂的设计原理
2、缓释制剂的释放度评价
3、缓释制剂的非临床药动学评价
4、缓释制剂临床药动学评价
5、缓释制剂的生物利用度评价
6、缓释制剂的体内外相关性评价
7、缓释制剂的应用
临床药学与药事管理学系
2、缓释制剂的释放度评价
释放度的定义
释放度测定结果的影响因素
释放度测定的一般要求
释放度的均一性与重现性
临床药学与药事管理学系
释放度的定义
释放度是指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂在规定溶剂中释放的速度和程度。
释放度是一种模拟口服缓释制剂在胃肠道中崩解、释放的体外试验方法，是评价口服缓释制剂质量的重要指标。
临床药学与药事管理学系
释放度测定结果的影响因素
试验因素
释放介质的种类；
释放介质的量与测定中的挥发；
搅拌条件；
温度；
取样位置