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历史回顾: 5-还原酶缺乏症的发现与选择性II型5-还原酶抑制剂的开发
示意图
下丘脑
垂体
T
DHT
前列腺
5a还原酶
促性腺激素释放激素
促性腺激素
睾丸
BPH
前列腺疾病:根本原因的发现
初期观察
。这位苏格兰人是公认的外科学的鼻祖,他在1786年就发现了阉割的公牛前列腺较小。
在19世纪末期就已表明,去势可阻止前列腺增大,诱导前列腺缩小。
1895 - White, .: 前列腺肥大病人双侧去势治疗的结果. Ann. Surg., 22: 1
1896 - Cabot, .; 前列腺增大病人去势治疗的问题. Ann. Surg. , 24: 265
中国的太监
早在公元前8世纪,中国皇帝就用太监保护妃子。中国皇帝将男子阉割去势后,留在宫中做侍从,专门护卫妃子。
前列腺疾病:根本原因的发现
前列腺疾病:发现根本原因
最后一位阉割歌手
意大利的阉割歌手在教堂内唱次高音
在17和18世纪的意大利,每年约有4,000-5,000名男孩做阉割手术,目的就是培养他们在教堂唱次高音
"(1705-1782),艺名叫法里奈黎,他有一副传奇式的歌喉,能跨从C3 (131 Hz) 小调到 D6 (1175 Hz)大调的三个八度音阶。他的肺活量也非常大,可以持续一分钟唱一个音符而不需要换气。"
1940年–向前迈进了一步
胡金斯和史蒂文斯研究了3例重症BPH(良性前列腺增生症)病人去势后前列腺组织学的变化情况
结果表明,睾丸和BPH有明显的相关性,提出了睾丸激素在BPH发生中所起的作用
前列腺疾病:发现根本原因
1968年–双氢睾丸***–引人注目
布鲁乔夫斯基和威尔逊确定了双氢睾丸***-而非睾丸***-是前列腺中的主要雄激素
提出DHT可能是在前列腺内起主要雄激素作用的介质的假说
前列腺疾病:发现根本原因
1970 年代
斯特里和威尔逊开始研究在增生的前列腺组织中DHT水平是否升高
与正常前列腺组织相比,增生前列腺组织中DHT浓度平均升高5倍
但是,DHT增高与年龄有关,并不能因此断定DHT就是BPH的病因
前列腺疾病:发现根本原因
1974 年- 男性5α还原酶缺乏症的遗传模型
1974年描述了5还原酶缺乏症所导致的男性假***畸形病人
特点:
DHT明显降低
睾丸***水平正常
前列腺小(终生)
不发生 BPH
前列腺疾病:发现根本原因
Imperato-McGinley J, et al. Steroid 5 alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. Science. 1974;186:1213-1215.Walsh PC, et al. Familial plete male pseudohermaphroditism, type 2. Decreased dihydrotestosterone formation in pseudovaginal perineoscrotal hypospadias. N Engl J Med. 1974;291:944-949.
前列腺疾病:发现根本原因
90年代初期- 在2个基因编码上发现5a- 还原酶的两个同工酶
在男性中发现的5-还原酶的两种同工酶,具有两个不同的基因编码
根据其发现顺序,分别将这两个同工酶命名为Ⅰ型和Ⅱ型5-还原酶
后来的遗传学研究证实, 5-还原酶缺乏症病人是由于编码Ⅱ型的5-还原酶同工酶的基因发生了突变
Jenkins EP, et al. ic and pharmacological evidence for more than one human steroid 5 alpha-reductase. J Clin Invest. 1992;89:293-300.
Russell DW, Wilson JD. Steroid 5a-reductase: two genes/two enzymes. Annu Rev Biochem. 1994;63:25-61.