PD-1 PD-L1抑制剂...未分化甲状腺癌中的研究进展 鲍欣.pdf

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·656·
【DOI】.1671-
PD-1/PD-L1抑制剂在未分化甲状腺癌中的研究进展
鲍欣,刘爽综述张弘审校
:()
基金项目吉林省卫生健康科技能力提升项目2021JC017
:,
作者单位130041长春吉林大学第二医院甲状腺外科
:,:
通信作者张弘E-******@
()(),
【摘要】程序性死亡受体1PD-1和程序性死亡配体1PD-L1是重要的免疫检查点分子参与了肿瘤免疫
,
的负性调节促进肿瘤的发生、发展。PD-1/PD-L1抑制剂已经在黑色素瘤、肺癌、肝癌等多种肿瘤中显现出显著的临
床疗效。文章主要对PD-1/PD-L1的结构、在肿瘤微环境中的作用机制以及PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在未分化
甲状腺癌中的相关研究进展进行综述。
;;;;
【关键词】未分化甲状腺癌程序性死亡受体1程序性死亡配体1免疫治疗免疫检查点抑制剂
【中图分类号】【文献标识码】A
,,
ResearchprogressofPD-1/PD--
,,,
mentofThyroidSurgerytheSecondHospitalofJilinUniversityJilingProvinceChangchun130041China
:,:
CorrespondingauthorZhangHongE-******@
:()
FundingprogramJilinProvinceHealthScienceandTechnologyCapacityImprovementProject2021JC017
【Abstract】Programmeddeathreceptor1(PD-1)andprogrammeddeathligand1(PD-L1)areimportantimmune
checkpointmolecules,whichareinvolvedinthenegativeregulationoftumorimmunityandpromotetheoccurrenceanddevel-
-1/PD-L1inhibitorshaveshownsignificantclinicalefficacyinmelanoma,lungcancer,livercancerand
-1/PD-L1inthetumormicroenvironment,andthe
relatedresearchprogressofPD-1/PD-L1immunecheckpointinhibitorsinanaplasticthyroidcancer.
【Keywords】Anaplasticthyroidcarcinoma;Programmeddeathreceptor1;Programmeddeathligand1;Immunothera-
py;Immunecheckpointinhibitor
,,
甲状腺癌是内分泌系统恶性肿瘤中最常见的癌症类型全作为CD28/B7家族成员之一是一种相对分子质量为55000
[]
,1-2,
球发病率迅速增长严重威胁着国民健康。未分化甲状腺的跨膜蛋白由小鼠1号染色体和人类2号染色体上的Pdcd1
癌(,)是甲状腺癌中致死率最高基因编码的具有个氨基酸的型跨膜蛋白在结构
anaplasticthyroidcarcinomaATC288Ⅰ。PD-1
[]
的病理类型。ATC患者的中位生存期仅为3~6个月3-4。ATC上包含一个v型结构域的细胞外区、膜渗透结构域和位于N端
,
传统的治疗方法主要包括手术、放射治疗、化疗和分子靶向治和C端的具有2个酪氨酸碱基的细胞质尾其中靠近N端的为
,(
疗但疗效均欠佳。位于免疫受体酪氨酸抑制基序immunoreceptortyrosine-based
,(,),
近几年针对免疫检查点程序性死亡受体-1programmedinhibitorymotifITIM靠近C端的为位于免疫受体酪氨酸转化
[]
,)((,)10
death-1PD-1和程序性死亡-配体1/2programmeddeath-ligand基序immunoreceptortyrosine-basedswitchmotifITSM。
,)
1/2PD-L1/L2之间相互作用的免疫检查点抑制剂在PD-L1PD-1主要表达于活化的T细胞、B细胞、自然杀伤T细胞、巨噬
[][]
表达的肿瘤治疗中具有显著的临床疗效5-8。Brown等报道了细胞、活化的单核细胞和树突状细胞11。
,,
PD--L1/PD-L2的分子结构及表达PD-1主要有2个配体
[][]
9,(,)(,)12-13
肿瘤细胞上PD-L1表达。因此PD-1/PD-L1免疫检查点抑包括PD-L1B7-H1CD274和PD-L2B7-DCCD273。在
,
制剂治疗给ATC患者带来了新的希望。结构上PD-L1和PD-L2具有34%的同源性氨基酸。PD-L1是
1PD-1/PD-L1的生物结构由小鼠第19号染色体和人类第9号染色体上的Cd274基因编
分子结构及表达又称,于年在白码的具有个氨基酸的型跨膜蛋白在多种实体肿
-1PD-1CD2791992290Ⅰ。PD-L1
(,)()(
介素-3interleukin-3IL-3缺失的LyD9小鼠造血祖细胞和瘤乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、肝癌、甲状腺癌和结肠癌
[]
(小鼠细胞杂交瘤)细胞系中首次发现是一种等)中表达14干扰素(,)可上调的
2B4-11T。PD-1。γinterferon-γIFN-γPD-L1
在经历程序性细胞死亡的细胞杂交瘤中上调的基因表达其机制可能为诱导蛋白激酶(
T。PD-1。IFN-γD2proteinkinase
,,,
·756·
,),
D2PKD2的表达从而调控PD-L1的表达。在卵巢癌细胞中究始于2006年这引起了全世界对PD-1/PD-L1免疫检查点抑
导致的上调是疾病进展的主要原因和制剂在肿瘤治疗方面的关注近几年来,免疫检
IFN-γPD-L1。IFN-γ。PD-1/PD-L1
,
TLR配体通过JAK/STAT/IRF-1、MEK/ERK和MYD88/TRAF6查点抑制剂已成为肿瘤免疫治疗中有效的药物主要包括抗
等途径诱导抑制受体可以通过和抗体和抗抗体免疫检查点抑制剂通
PD-L1。IFN-γ1MEK/ERKPD-1PD-L1。PD-1/PD-L1
MYD88/TRAF6通路降低急性髓系白血病小鼠模型中PD-L1的过抑制活化的T细胞上表达的PD-1与肿瘤细胞上的PD-L1结
[]
15,,,
表达。对黑色素瘤细胞的研究表明T细胞通过JAK1/合阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用解除肿瘤微环境的免
途径分泌的调节疫抑制,进而使机体的免疫系统有效的杀伤肿瘤细胞
JAK2-STAT1/STAT2/STAT3-IRF1IFN-γPD-。PD-1/
,,
L1的表达。免疫反应并不是诱导PD-L1表达的唯一途径致癌PD-L1免疫检查点抑制剂已在多种肿瘤中显示出较好的疗效
性的()和及缺氧诱导因子转录也可其在的治疗也显现出一定的疗效
c-JunAP-1STAT3HIF-1αATC。
[][]
16-17;32
上调PD--1/PD-L1抗体治疗ATCCapdevila等
[]
;18-20
可上调PD-L1组蛋白去乙酰化酶可下调PD-L1表达。此开展了一项关于PD-1抑制剂应用于局部晚期和/或转移性
外,功能的丧失和通路的激活增加了的期临床试验,评估了人源化抗的单克隆抗体
PTENPI3K/AKT/mTORATCⅡPD-1
[]
的转录后表达21是由基因编码的治疗的疗效和耐受性例患者给予
PD-L1。PD-L2Pdcd1lg2ⅠspartalizumabATC。42ATC
,,(
型跨膜蛋白。PD-L2主要表达在树突细胞和单核细胞。PD-L2spartalizumab400mg每4周1次治疗的总反应率overallre-
,,),(
对PD-1的亲和力高于PD-L1PD-1与PD-L2的亲和力比PD-1sponserateORR为19%其中3例完全缓解completeremis-
[]
21-23,,,)()(,)()
与PD-L1高2~6倍。然而由于PD-L2的低表达PD-1与sionCR7%、5例部分缓解partialresponsePR12%。
相互作用在功能上远不如与相互作用,而此试验结果显示,阳性()患者应答率为
PD-L2PD-1PD-L1PD-L1PD-L1≥1%
,(,)
且PD-1只有在PD-L2水平非常高时才对PD-L2存在竞争的敏29%同时PD-L1阳性患者1年总生存期overallsurvivalOS
[]
21,()
感性。PD-1与PD-%。最常见的治疗相关不良事件是腹泻12%、瘙痒
[]
24,()()()
止自身/同种免疫反应。因此在介导PD-1阳性淋巴细胞抗12%、疲劳7%和发热7%。该项研究中PD-1免疫检查
,
肿瘤免疫应答过程中发挥抑制作用的主要为肿瘤细胞表面的点抑制剂在局部晚期和/或转移性ATC患者中显示了良好的抗
,
PD-L1配体。肿瘤活性可考虑作为PD-L1阳性ATC患者治疗的选择。同
,,
2PD-1/PD-L1在肿瘤微环境中的作用机制时应用PD-1免疫检查点抑制剂的相关不良反应较为轻微充
-1/PD-L1抗体治疗ATC的安全性。
[]
一个复杂的过程25-26。-1/PD-L1抗体的联合治疗
,(,:
-1/PD-L1抗体与分子靶向治疗联合靶向药物利
),,,
CTL。这些CTL细胞进入并渗透到肿瘤与肿瘤细胞结合杀用正常细胞与肿瘤细胞在酶、基因及信号转导等方面的不同
,,
伤肿瘤细胞。在肿瘤微环境中免疫检查点PD-1/PD-L1对抗选择性抑制肿瘤细胞的生长、增殖到达治疗肿瘤的目的。目
肿瘤的免疫发挥着抑制作用。肿瘤抑制宿主抗肿瘤相关的免前开展了一系列PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂与分子靶向治
(
疫反应的一个重要机制是肿瘤微环境中上调的免疫检查点PD-疗中抑制肿瘤血管生成的酪氨酸酶抑制剂tyrosinekinasein-
,,)
L1与CTL细胞上的PD-1结合从而促进了肿瘤的生长、增殖hibitorsTKI及抑制肿瘤细胞增殖的BRAF抑制剂联合治疗
[]
和侵袭27。肿瘤细胞利用表面表达的PD-L1来逃避宿主的ATC的相关研究。
[]
,33
免疫监视从而发生免疫逃逸。Gunda等在原位ATC的新型免疫活性小鼠模型中应用
(
-1/PD-L1抑制剂联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂Lenvatinib。
,)+,+
cellTreg是一类具有高度免疫抑制的CD4T细胞亚群其Lenvatinib单药治疗增加了肿瘤内浸润的巨噬细胞、CD8T细
(
在维持免疫耐受和减弱免疫反应中发挥着至关重要的作胞、Treg、多形核骨髓源性抑制细胞数量增加与治疗中产生的
)
用。Tregs通过表面表达PD-1形成了一个高度免疫抑制的耐药性密切相关。PD-1/PD-L1抑制剂联合多靶点酪氨酸激
[]
肿瘤环境28研究发现,在和存在时,细酶抑制剂使+细胞进一步增加,同时联合治疗降低了多
。CD3TGF-βTregCD8T
胞上表达的PD-1受体与配体的结合增加了初始CD4+T细形核骨髓源性抑制细胞。联合治疗使荷瘤小鼠的肿瘤明显缩
[]
29,
胞向Treg细胞的转化。小显著提高了荷瘤小鼠的总体生存率。PD-1/PD-L1抑制剂
,
-L1除了具有促进肿瘤始发细胞的生联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂在小鼠ATC中显现出显著疗效。
[]
成、肿瘤干细胞的维持、上皮细胞的间质化及肿瘤细胞的转移Iyer等34开展了一项在酪氨酸激酶抑制剂治疗ATC进展时给
,
等功能外还具有与化疗耐药和预后不良等相关的临床特予抗PD-1抗体Pembrolizumab联合激酶抑制剂治疗的临床试
[]
30,,,(,)
征。此外在B细胞上阻断PD-1已被证明可以增加抗原特验12例ATC患者中PR5例疾病稳定stablediseaseSD4
,,(,),
异性抗体的应答这表明PD-1在抑制B细胞克隆中也发挥着例疾病进展progressivediseasePD3例9例患者达到临床
[]
31(),
重要的作用。获益PR+SD。此研究中大多数ATC患者在疾病进展时酪
,
3PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在ATC中的应用氨酸激酶抑制剂中加入抗PD-1抗体获得了临床益处。为此
第一个PD-1免疫检查点抑制剂应用于实体肿瘤的临床研基于抗PD-1抗体治疗的联合治疗可以作为激酶抑制剂治疗
,,,
·856·
,
ATC患者进展情况下的一种安全有效的挽救性措施。-1/PD-L1抗体与T细胞共刺激分子激动剂的联
项应用酪氨酸激酶抑制剂联合治疗合:一项期的临床研究应用抗抗体和
LenvatinibPembrolizumabⅠbPD-1Pembrolizumab
局部晚期和不可切除或转移性的期临床试验细胞共刺激分子激动剂在实体肿瘤患者
ATCⅡT4-1BBUtomilumab
[]
()35,
NCT04171622正在进行中。此项研究的目的是为了验证中验证其安全性和早期有效性。该研究中包括2例ATC患者
Lenvatinib联合Pembrolizumab在治疗初发ATC患者中的有经过治疗其中1例ATC患者达到PR。4-1BB激动剂促使T细
效性胞激活和细胞因子产生(如),可诱导肿瘤细胞上或
。IFN-γPD-1
一项关于BRAF抑制剂和抗PD-L1抗体联合治疗小鼠肿瘤微环境中其他免疫细胞上PD-L1的表达增加。4-1BB激动
[]
的实验中36,在周时与单独使用抑制剂
ATC2BRAFPLX4720剂与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的联合在抗肿瘤免疫反应
[]
(33,)(40
±=-。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂和
33,)比较,联合治疗使肿瘤体积显著减小
mm±=
(33)同时,与单独治疗相比,联合治疗增
±。者固有的抗肿瘤T细胞的反应。
加了肿瘤内的+的浸润和+与的比率此
CD8CTLCD8TTreg。4总结与展望
实验表明,抗抗体与抑制剂联合治疗可显,
PD-1/PD-L1BRAF因ATC的去分化表型和高度的侵袭性其治疗在临床上仍
著改善荷瘤小鼠的免疫功能,增强抗肿瘤免疫和肿瘤的消
ATC然是一个巨大的挑战。在临床上很多患者在确诊ATC时已无
退另一项关于抑制剂和抗抗体抗抗体,
。BRAFPD-1/PD-L1法行手术切除且放化疗的疗效并不理想。一般情况下ATC对
[]
联合治疗小鼠原位的实验中37,与单独应用131,
ATCPLX4720放射性I治疗也不敏感。为此寻求有效治疗ATC的方法迫
(33,肿瘤抑制率)相比,抗
259mm±65mm41%PLX4720+PD-1在眉睫。越来越多的证据表明PD-1及其配体是T细胞激活和
抗体(33,肿瘤抑制率)及抗
160mm±47mm61%PLX4720+PD-诱导及维持外周免疫耐受的关键调控因子。PD-1通路在自身
抗体(33,肿瘤抑制率)可显著抑制肿瘤
L1170mm±67mm64%免疫、移植免疫、感染及肿瘤免疫的调控中发挥着重要的作用。
增长抗抗体组[()]及,
。PLX4720+PD-±+在基础和临床研究中越来越多的研究者总结了PD-1/PD-L1
抗抗体组[()]小鼠的中位生存时间显著长
PD-±。然而研
于对照组[()]此项研究表明,联合治疗显著增加
±。究中发现一部分患者对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗无
了肿瘤内+细胞数量和细胞毒性,以及增加了肿瘤相关
CD8T效。在应用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗前通过免疫成
巨噬细胞(,)向的极化和+
tumor-associatedmacrophageTAMM1像技术检测ATC患者体内CD8T细胞的阳性成像可预测治疗
减少骨髓源性抑制细胞因此,抗抗体与
。PD-1/PD-L1BRAF的阳性反应。充分地研究PD-1/PD-L1在ATC发生、发展中的
抑制剂的联合治疗可提高荷肿瘤小鼠的生存率和抗肿瘤,
ATC作用在临床上可有效地指导ATC的治疗。基于PD-1/PD-L1
的免疫能力,
。抑制剂的联合治疗包括单抗+单抗、单抗+化疗、单抗+放疗、单
[]
等38报道了例基因突变的有远处转,,
Wang1BRAFV600E抗+分子靶向治疗等在ATC的治疗上是极具希望的然而还需
移无法行手术切除的患者应用抑制剂和
ATCBRAFdabrafenib要大规模的临床试验来更好地评估其有效率和长期疗效。细
(方案)联合抗抗体(方
trametinibDTPD-1PembrolizumabDTP胞间黏附分子1被确定为ATC中一个潜在的嵌合抗原受体T
[]
案)进行治疗患者在接受个疗程治疗后,颈部肿物显著减(,)41-42,
。5chimericantigenreceptor-TCAR-T细胞靶点未来可将
小,吞咽及呼吸困难等症状改善,成功完成了甲状腺全切除术
CAR-T细胞疗法联合PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂用于ATC
和中央颈部清扫术基因位于染色体上,调控细胞,
。BRAF7q34的治疗给ATC患者带来新的希望。
生长、分化和凋亡等。突变后的BRAF基因活性比突变前提高参考文献
上百倍,导致细胞异常分化增殖在患者中约有的[],,,[]:
、。ATC45%
,,,()::
患者存在BRAF基因的突变。为此PD-1/PD-L1免疫检查点抑JournalforClinicians20176717-.
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疗提供新的选择。CAACancerJournalforClinicians2016662115-
:
-1/PD-.
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PD-1抗体Pembrolizumab联合放化疗作为不可切除ATC的初
:[]
[]
始治疗的期临床研究()中39,
ⅡNCT032111173ATC,,()::
AmericanSocietyofCytopathology201652107-.
接受放化疗加Pembrolizumab治疗后颈部肿瘤减小。这种联合
治疗潜在的作用机制为放疗可诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡,1016/.
[],
-
释放的肿瘤抗原通过抗原提呈细胞递呈给肿瘤抗原的特异性
T[],,():

淋巴细胞,使其活化增殖为上高表达的抑制:
、CTL。CTLPD-1205--016-9445-4.
其杀伤肿瘤的功能,抗抗体可有效解除对的免[],,,
PD-1PD--
疫抑制为此,免疫检查点抑制剂与放射治疗联[]
。PD-1/PD-
合具有协同作用,,()::
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