PD-1和PD-L1在卵巢...其与免疫抑制相关因子的关联 王丝雨.pdf

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·1076·
PD-1和PD-L1在卵巢上皮性癌组织中的表达及其
与免疫抑制相关因子的关联
王丝雨王娜张兰刘月华
【摘要】目的探究PD-1和PD-L1在卵巢上皮性癌组织中的表达及其与免疫抑制相关因子的关联。方法选取
卵巢上皮性癌患者60例,采用流式细胞术检测CD4+CD25+CD127-Treg细胞水平,免疫组化法检测PD-1、PD-L1表达
情况,分析其与患者临床病理资料以及免疫抑制相关因子的关系。结果PD-L1表达与卵巢上皮性癌患者的FIGO分期
,
有关FIGOⅢ+Ⅳ期患者PD-L1阳性表达率显著高于Ⅰ+Ⅱ期P<。PD-1蛋白表达与各临床病理参数均无显著
相关性P>。流式细胞术结果显示,PD-1、PD-L1阳性患者CD4+CD25+CD127-Treg频率显著高于PD-1、PD-L1
阴性患者P<。结论卵巢上皮性癌患者PD-L1的表达水平与肿瘤分期有关,还与免疫抑制相关因子密切相关。
【关键词】PD-1PD-L1卵巢上皮性癌免疫抑制相关因子
.1001-
-5930202207-1076-04
ExpressionofPD-1andPD-L1inEpithelialOvarianCancerandTheirAssociationwith
Immunosuppression-relatedFactors
,,,,,
'sHospitalofZhengzhouZhengzhou450000
【Abstract】ObjectiveToexploretheexpressionsofPD-1andPD-L1inepithelialovariancancertissuesandtheirasso-
ciationwithimmunosuppression--
,
trywasusedtodetectthelevelofCD4+CD25+CD127-Tregcellsandimmunohistochemistrywasusedtodetecttheexpressions
,
ofPD-1andPD-L1andanalyzetherelationshipbetweenclinicopathologicaldataandimmunosuppression-
TheexpressionofPD-
PD-L1inFIGOstageⅢ+ⅣwassignificantlyhigherthanthatinstageⅠ+ⅡP<
betweenPD-1proteinexpressionandvariousclinicopathologicalparametersP>
thefrequencyofCD4+CD25+CD127-TreginpatientswithpositivePD-1andPD-L1wassignificantlyhigherthanthatinpa-
tientswithnegativePD-1andPD-L1P<-L1inpatientswithovariancancerep-
,
ithelialcancerisrelatedtotumorstageandisalsocloselyrelatedtoimmunosuppression-relatedfactors.
【Keywords】PD-1PD-L1EpithelialovariancancerImmunosuppression-relatedfactors
,,
ThePracticalJournalofCancer2022371076~1079
,,
上皮性卵巢癌epithelialovariancancerEOC是regulatoryTcellsTregcell指具有免疫调节功能的抑
卵巢癌中最常见的类型,在妇科肿瘤中恶性程度和病制性细胞亚群,可介导肿瘤发生免疫逃避,在抗肿瘤应
[]
死率最高,由于早期症状轻微且无特异性症状,缺乏有答中发挥抑制效应4。有研究证实Treg细胞水平在
[][]
,1-2多种肿瘤患者的外周血中有所增加5有研究报道
效的筛查手段大多数患者确诊时已为晚期。近年。
,和可能与调节性
来程序性死亡受体1PD-1以及配体程序性死亡配PD-1PD-L1CD4+CD25+CD127-T
[]
细胞存在关联性6,但是相关研究报道较少,具体关
体1PD-L1的相关抑制药物在治疗恶性肿瘤中获得
[]联机制尚不明确因此本研究探讨和在
显著关注3。CD4+CD25+CD127-调节性T细胞。PD-1PD-L1
卵巢上皮性癌组织中的表达及其与免疫抑制相关因子
基金项目年度河南省医学科技攻关计划联合共建项目编,
2019的关联旨在寻找合适的生物标志物用于EOC的临床
号
LHGJ20190364应用。
作者单位450000郑州市第三人民医院王丝雨,王娜,450000
郑州大学附属郑州市中心医院张兰,郑州大学第三附属医材料与方法
4500001
院刘月华
,,,
·1077·
一般资料抽取患者静脉血,加入抗凝管,取抗

,
选取2019年1月至2021年1月本院收治卵巢上凝全血于流式检测管底部加抗人CD3、CD4、CD45、
皮性癌患者例,年龄岁,平均和抗体,各,充分混匀后避光孵育
6028~±CD25CD12710μL
岁纳入标准符合卵巢恶性肿瘤诊断与治加溶血剂,混匀,避光离心后去
。①《15min1mL15min
[]
7,,,,
疗指南第四版》诊断标准经病理学确诊为卵巢上清加入2mLPBS混匀离心后去上清上机检测
上皮性癌均行卵巢分期手术或肿瘤细胞减灭术以设门圈定淋巴细胞群,以设门
②CD45/SScCD3/CD4
术前未接受放化疗或抗肿瘤治疗患者签署自愿圈定细胞,再分析该群细胞中
③④CD4+TCD25+CD127-
,
受试同意书患者及其家属需签署知情同意书。排除细胞比例。
标准患者资料收集未完整合并其他恶性肿瘤统计学分析
①②
合并其他器官严重性病变患者合并神经系统疾收集的实验数据使用进行分析,实验
③④
病数据中符合正态分布的计量资料采用表示,
。x
±s2
-1、PD-L1表达组比较采用独立样本t检验计数资料以例数或率表
中性甲醛固定标本,经脱水石蜡包埋,切片后示,两组比较采用2检验以为差异具有统
4%、χ。P<
,
分别进行HE及免疫组化染色光镜显微镜下观察组计学意义。
织形态学特征采用二步法,以代替一抗
。PV600PBS结果
,2
作为阴性对照用已知阳性组织作为阳性对照。结果
,,的表达与患者临床病理特征的关系
判定PD--L1、PD-1
当着色细胞时可定义为阳性阳性染色表达与卵巢癌患者的分期有关,
≥5%。PD-L1PD-L1FIGOFI-
定位于细胞膜,呈黄色或棕黄色,当着色细胞时期患者阳性表达率显著高于
≥5%GOⅢ+ⅣPD-L1Ⅰ+Ⅱ
期蛋白表达与其他临床病理参数均
定义为阳性。P<-1
无显著相关性,见表
+CD25+CD127-Treg细胞检测P>。
表1PD-L1、PD-1的表达与患者临床病理特征的关系/例
PD-L1表达PD-1表达
临床病理参数例数22
t/χPt/χP
阳性n=21阴性n=39阳性n=25阴性n=35
年龄/±±±±

Ⅰ+Ⅱ1111047
Ⅲ+Ⅳ4920292128

浆液性4817312226
非浆液性124839
肿瘤大小/
<12095436
≥1205116352229

有5519362431
无52314
表细胞频率比较

±s
,
流式细胞术结果显示PD-1、PD-L1阳性患者CD4CD4+CD25+CD127-Treg
分组例数tP
频率显著高于阴性频率/%
+CD25+CD127-TregPD-1、PD-L1阳性
患者,见表PD-±
P<。PD-±<
阳性
讨论PD-±
3PD-±<
卵巢癌有浆液性囊腺癌透明细胞癌卵巢子宫内
、、,,
,复杂多样其中以上皮性卵巢癌发病率最高大多数患
膜样癌、卵巢黏液性囊腺癌等多种类型临床病理类型
,,,
·1078·
者确诊时已为中晚期,常会出现肿瘤细胞腹膜转移,是单一,易对结果造成影响其次是本研究采用免疫组化
[]
8-9,,
目前EOC患者死亡的主要原因。手术治疗联合化的实验方法可能存在蛋白降解的情况对试验结果造
,,
疗是目前临床用于EOC患者的常规治疗方案但是由成影响因此需要未来更为前瞻性的试验研究来验证
,
于手术难以根治以及化疗易产生耐药等原因导致此结果。
[]
患者易出现治疗以及预后效果不佳的情况10-11
EOC。参考文献
近年来,由于新辅助技术和靶向治疗技术在不断发展,
[]袁航,张师前,李小平,等晚期上皮性卵巢癌新辅助
EOC患者的预后以及生存期有所改善。免疫治疗是1.
化疗指征的快速指南年版中国实用妇科与
一种通过激活自身的免疫系统,来增强肿瘤微环境抗2021〔J〕.
产科杂志,,
肿瘤免疫力,从而控制和杀伤肿瘤细胞的肿瘤治疗新2021374444-448.
[]周琦,吴小华,刘继红,等中国卵巢上皮性癌维持治
[]2.
方案,是目前肿瘤免疫治疗的主要靶点之一12-13,其
,
疗专家共识2019〔J〕.中国实用妇科与产科杂志
主要机制是协同刺激分子通过提供正性或负性信号,,
2019356655-659.
[]
调节细胞活化增殖及免疫应答等生物学功能14[],,,
T、。-200bisupregulatedin
是家族成员之一,主要在活化的细胞
PD-L1B7Tplasma-derivedexosomesandfunctionsasanoncogeneby
和B细胞以及巨噬细胞表面表达。PD-1是CD28/CT-promotingmacrophageM2polarizationinovariancancer
家族成员之一,编码型跨膜糖蛋白,是,,
LA-4ⅠPD-L1〔J〕.JOvarianRes202114174.
[][],,,
15-16,
的受体。PD-1和PD-
,,TargetsDifferentDrugResistanceMechanismsinHuman
号的磷酸化向T细胞内传递抑制信号可防止T细
[]
胞过度活化,从而抑制免疫反应的发生17-18肿瘤细OvarianCancerCellLinesLeadingtoIncreasedSensitivity
。,,
胞中的和结合后可以抑制细胞抗肿瘤toCytotoxicDrugs〔J〕.IntJMolSci20212284243.
PD-1PD-L1T[],,,
[]-1Ranti-idiotypic
免疫应答的发生,促使肿瘤发生免疫逃避19研究报
。antibodyantagonistexhibitedanti-ovariancancerbioactivity
道称,在卵巢癌胃癌淋巴瘤等多种肿瘤细胞上均有,,
、、andreducedcisplatinresistance〔J〕.HumCell202134
的表达,与患者的预后差及生存期短显著相
PD-L141197-1214.
[]
关20本研究发现表达与卵巢癌患者的[],,,
。PD-
分期有关,期患者阳性表达率显指南第四版中国实用妇科与产科杂志,,
FIGOⅢ+ⅣPD-L1〔J〕.201834
著高于期,提示可能参与卵巢癌的发生
Ⅰ+ⅡPD-L17739-749.
[],,,
发展进程。
肿瘤的形成与发展可能与某些转化的细胞逃避机factorsandcirculatinganti-Müllerianhormoneconcentration
[]
体免疫清除作用有关21,其中inhealthypremenopausalwomen〔J〕.JClinEndocrinol
CD4+CD25+CD127-,,
调节性细胞属于特异的淋巴细胞亚群,已成为肿瘤Metab202122dgab461.
T[]钱洛丹,吴慧,牛广明,等传统影像特征与多序列影
[]8.
免疫学领域的研究热点22调
。CD4+CD25+CD127-像组学模型对上皮性卵巢癌分型的价值〔J〕.放射学实
节性细胞作为负性免疫调节细胞,具有免疫抑制性,主,,
践2021365621-627.
要通过直接的细胞与细胞接触间接的分泌可溶性细[],,,
、
胞因子等途径来降低抗肿瘤特异性T淋巴细胞的功镜和开腹的初次肿瘤细胞减灭术或中间型减瘤术的临
[]
,23-24床对比研究实用妇产科杂志,,
能从而达到促使肿瘤发生免疫逃逸的目的。目〔J〕.2020364298-
,
前多种研究发现Treg在乳腺癌、卵巢癌、胃肠道肿瘤302.
[][]袁航,张师前新辅助化疗及间歇性肿瘤细胞减灭术
等患者的外周血和肿瘤局部均有所增加25-26。本研10.
,
究发现阳性患者在晚期上皮性卵巢癌中的应用〔J〕.重庆医科大学学报
PD-1、PD-L1CD4+CD25+CD127-,
频率显著高于阴性患者,提示2021466644-648.
TregPD-1、PD-L1EOC[]潘忠勉,谭芳春,陈昌贤,等卵巢上皮性癌耐药相关
患者的表达与免疫抑制相关因子存在密11.
PD-1、PD-L1的生物信息学分析及临床验证中华妇产科
[]ceRNA〔J〕.
,27
切联系这与既往研究报道一致,,
。杂志2021562121-130.
综上所述,患者的表达水平与肿瘤分[],,,
EOCPD-
期有关,还与免疫抑制相关因子密切相关但是本研
。TargetingofOxysterol-BindingProteinOSBP-Related
究依然存在局限性,首先是纳入样本量不足以及中心
Protein4andOSBPInhibitsOvarianCancerCellProlifera-
,,,
·1079·
,,
tioninMonolayerandSpheroidCellModels〔J〕.ACSPhar-〔J〕.CellDeathDiscov20217126.
,,[],,,
macolTranslSci202142744--codingRNAGClnc1
[],,,
-knockdownsuppressesprogressionofepithelialovarian
edintheProgressionofOvarianCarcinomasinAssociationcancerbyrecruitingFOXC2todisrupttheNOTCH1/NF-
,,
withtheFactorsLinkedtoEpithelial-to-MesenchymalTran-κB/Snailpathway〔J〕.ExpCellRes20213991
sitionandPredictsShorterSurvivalofDiagnosedPatients112422.
,,[],,,
〔J〕.-
[],,,
-gressioninovariancancerbyinteractingwithHE4andepi-
,
num-ResistantOvarianCancerCellsthroughActivatingAp-geneticallyregulatingPEA15〔J〕.JExpClinCancerRes
,,,
optosisandSuppressingAngiogenesis〔J〕.Molecules202**********.
[],,,

[],,,,,
-方法及其应用进展〔J〕.现代免疫学2021413260-
FRtopromotecisplatin-resistanceinovariancancer〔J〕.264.
,,[],,,

[],,
-like4sl-外周血中的意义及与预后的相关性分析〔J〕.中国免疫
,,,
owsovariancancerprogressionthroughvascularendothelial学杂志202036232904-29072912.
[],,,
growthfactorreceptor2phosphorylation〔J〕.
,,,,
〔J〕.中国免疫学杂志20203623
[],
-1/PD-L1bl-2922-2926.
[],,,
ockadeincoldcancersandfutureperspectives〔J〕.ClinIm--cell
,,
-InfiltratingLym-
[],,,,,
-1inOvarian
,,
increasesalternativeend-joiningDNArepairthatsensitizesCancer〔J〕.ClinCancerRes2021733963000.
[],,,
togenotoxictherapiesacrosscancertypes〔J〕.-
,,
-
[],
-1/PD-L1信号通路与肿瘤免疫逃逸wayonmetastasisandrecurrenceofovarycancercells〔J〕.
,,,,
〔J〕.现代免疫学20204004329-333+.
[],,
-07-06修回日期2022-05-14
sialidaseNeu2enhancesautophagosomeformationtoin-编辑甘艳
duceanchorage-dependentcelldeathinovariancancercells