PDE5抑制剂药理特性分析课件.ppt

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CIA-3-20120801-250
内容提要
PDE概述
PDE-5抑制剂的历史
三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性
PDE概述
1958年磷酸二酯酶(PDE)被发现
,96,257–280.
,Jr.
–
美国药理及生化学家
在Cori实验室工作期间发现了磷酸二酯酶(PDE),
证实了PDEs可调节细胞内cAMP和cGMP的浓度
PDEs家族的分型
,96,257–280.
种类
组织分布
抑制剂
PDE1
心,脑,肺
长春西汀
PDE2
脑,肾上腺皮质,肝,嗅觉神经元
PDE3
平滑肌,血小板,心肌,肝
氨力农,米力农
PDE4
脑,免疫炎症细胞,气管平滑肌
咯利普兰
PDE5
哺乳动物***海绵体主要的PDE
他达拉非,
西地那非,伐地那非
PDE6
视网膜(视杆,视椎细胞)
PDE7
骨骼肌,T淋巴细胞
PDE8
睾丸,卵巢,胃肠道
PDE9
脑组织,小肠,脾
PDE10
脑,睾丸,甲状腺
PDE11
心,肝,骨骼肌和前列腺
PDE抑制剂的分型
,96,257–280.
非选择性PDE抑制剂:
咖啡因,氨茶碱,***碱,IBMX,副黄嘌呤,己***可可碱,可可碱,茶碱
选择性PDE抑制剂:
PDE1抑制剂:长春西汀
PDE3抑制剂:氨力农,米力农,依诺西***,阿那格雷,西洛他唑
PDE4抑制剂:松叶菊碱,咯利普兰,异丁司特,吡拉米司特,木犀草素,屈他维林
罗***司特
PDE5抑制剂:他达拉非,西地那非,伐地那非
PDE-5抑制剂的作用机制
cGMP特异性
蛋白激酶
内皮细胞
鸟苷酸环化酶
GTP
cGMP
K+
Ca2+
降低
Ca2+
平滑肌细胞松弛
***勃起
一氧化氮
平滑肌细胞
5'GMP
PDE5
海绵体神经
性刺激
PDE5抑制剂
FazioL,;170(9):1429-37.
首个PDE5抑制剂西地那非的诞生
80年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路-阻断磷酸二酯酶以提高cGMP水平以扩张血管
1989年5月合成UK-92,480(西地那非)
1992年提出NO和cGMP介导勃起(IgnarroetalNEJM).
开始对ED进行初步研究
1993年,心绞痛研发计划终止
1995年勃起功能障碍(ED);澳大利亚、美国和加拿大;III期临床试验
1998年西地那非(VIAGRA)获FDA批准并在30余个国家获得批准
设定三种抑制剂对PDE5亚型的选择性为1,则其他亚型数值越小亲和力越高
三种PDE-5抑制剂的组织特异性比较
,August2006,60,8,967–975
视网膜
西地那非
伐地那非
他达拉非
PDE6存在于视网膜的视锥、视杆细胞,西地那非和伐地那非对PDE6有高选择性
西地那非和伐地那非会产生蓝绿视等副反应,研究发现治疗剂量的西地那非色盲,光敏感和视模糊发生率约为3%,伐地那非约为2%
他达拉非视觉不良反应发生率<%
,96,257–280.
亚型选择性不同导致视觉不良反应差异
西地那非
伐地那非
他达拉非
视觉不良反应发生率
-
0-
-
-
-
-
-
3%
2%
<%
他达拉非对PDE11有高选择性,PDE11的作用目前还不甚清楚
三种PDE-5抑制剂的药代动力学
KimotoY,;15(7):564-76.
WespesE,;49(5):806-15.
参数
西地那非100mg
伐地那非20mg
他达拉非20mg
生物利用度(%)
41
15
未确定
血浆峰值浓度Cmax(ng/ml)
560

378
血浆浓度达峰时间Tmax(h)

1
2
半衰期T1/2(h)

-

分布容积(l)
105
208
63
蛋白结合率(%)
96
95
94
排泄比例(粪便/尿液)
80/13
33725
61/36