226FG 120沸腾干燥机清洁再验证方案03.docx

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文件名称 FG-120沸腾干燥机清洁再验证
文件编号 TS-VD-QJ226-01
. . .
FG-120沸腾干燥机
清洁再验证方案
验证方案的起草: 日期:
验证方案的审核: 日期:
验证方案的审核: 日期:
验证方案的批准: 日期:
概述
FG-120沸腾干燥机是我公司固体制剂车间用于物料干燥设备。此设备具有圆形结构,
无死角,设备底部安装搅拌装置,这样可避免颗粒干燥过程中产生沟流或团聚。为确保建立的清洁操作程序能够保证按程序清洁完后,设备表面残余物不超过预先确定的残余物可接受标准,防止出现交叉污染,特对清洗效果进行验证。
验证目的
通过验证试验提供数据,证明FG-120沸腾干燥机按规定的清洁操作程序清洁后使用,
能保证产品质量。
职责
车间:负责起草验证方案和报告,并负责本方案的实施。负责跟踪所有偏差缺陷均已整改。
生产部:负责该方案和报告审核。
质量部:负责验证方案、验证报告的审核,负责对验证过程的监控和检验,负责对偏
差作出处理意见。
验证总负责人:负责方案、偏差和报告的最后批准。
培训
在本方案实施前,已对方案实施过程中涉及人员进行培训, 以保证方案顺利实施,并
做好培训记录,培训记录见附表 1。
风险评估
根据《设备确认操作规程》的要求,设备确认的围应通过风险分析确定,本次确认的
风险分析按照《药品生产质量失败模式与影响分析 (FMEA)操作规程》进行,详见:FG-120
沸腾干燥机清洁再验证风险评估(编号: FX-QA-QJYZ-2018-15)。
. . .
验证容

该设备日常生产产品一览表
产品参数
每批重
每批数
主药成分
水中溶
NOEL(mg/6
主药检测
产品名称
量
量
解性
0kg体重)
方法
芪香益肾颗粒
1400Kg
7万袋
黄芪甲苷
难溶
-
薄层色谱
法
板蓝根颗粒(10g)
1800Kg
18万袋
(R,S)-
难溶
-
高效液相
告依春
色谱法
感冒退热颗粒
1800Kg
10万袋
连翘苷
难溶
-
高效液相
色谱法
银柴颗粒
1800Kg
10万袋
--
--
--
--
大山楂颗粒
1800Kg
12万袋
枸橼酸
易溶
-
滴定法
丹参***ⅡA
微溶
-
丹酚酸B
微溶
-
人参皂苷
易溶
-
Rg1
复方丹参片
1800Kg
600万片
人参皂苷
微溶
-
高效液相
Rb1
色谱法
人参皂苷
微溶
-
Re
三七皂苷
微溶
-
R1
当归片
2000Kg
800万片
阿魏酸
易溶

高效液相
色谱法
大黄素
微溶

三***
1920Kg
800万片
大黄酚
微溶
-
高效液相
盐酸小檗碱
易溶
>
色谱法
黄芩苷
微溶
-
元止痛片
1500Kg
600万片
延索乙素
微溶
-
高效液相
欧前素
微溶

色谱法
舒筋活血片
1800Kg
600万片
4-甲氧基水
不溶
易致突变
高效液相
醛
色谱法
清眩片
1760Kg
320万片
欧前素
微溶

高效液相
色谱法
黄连上清片
1500Kg
600万片
盐酸小檗碱
易溶
>
高效液相
色谱法
. . .
复方桔梗止咳片
1800Kg
720万片
-
-
-
-
小儿清肺止咳片
480Kg
192万片
黄芩苷
微溶
-
高效液相
色谱法
利肺片
300Kg
120万片
-
-
-
-
牛黄上清片
720Kg
240万片
黄芩苷
微溶
-
高效液相
栀子苷
微溶
-
色谱法
妇科调经片
640Kg
200万片
阿魏酸
易溶
>
高效液相
芍药苷
-

色谱法
本验证方案以日常生产量大,产品的活性成分水溶度低、检测方法灵敏度高、活性或
毒性较强的品种作为参照检测对象,在设备生产该品种结束后, 进行清洁验证。根据上表
分析,故选牛黄上清片作为参照对象。

,清理前将状态标识更换为待清洁;将沸腾干燥机的除尘捕集袋和不锈钢双面席形分布板筛网取下,用湿毛巾将设备外表面清除至无可见残留物料;
. 在废弃物间,将粉尘倒净于聚乙烯塑料袋中密封,贴上标示牌;
. 将设备的除尘捕集袋和不锈钢双面席形分布板筛网移至洁具间; 除尘袋在器具
清洗间的清洗池中先用饮用水搓洗清洗至洗出液无色,最后用纯化水冲洗一遍;
;除尘袋在器具清洗间的清洗池中先用饮用水搓洗清洗至洗出液无色,再放入夹层锅加入适量饮用水煮沸
分钟后,捞出拧干,最后用纯化水冲洗一遍;
. 将除尘袋安装回沸腾干燥机中加热干燥, 待干燥后取下除尘袋存放于洁具存放
间(并标识);
. 主机进风系统中效及亚高效过滤器每个生产月清洁一次, 清洁时将过滤器拆下
送清洗间先用饮用水反复冲洗,然后用饮用水、清洁剂反复揉洗,挤干后用纯水漂洗 15
分钟,最后用 75%的乙醇浸泡、消毒,挤干后晾干,并装好;
. 用润湿毛巾按照从上到下的顺序擦拭沸腾干燥机。 然后用纯化水润湿洁净毛巾
进行擦拭,再用毛巾进行擦拭至无粉尘、无积水。最后用 75%乙醇对沸腾干燥机外表面进
行擦拭消毒。
、干燥及存放:设备清洗完毕后,将使用的清洁工具用饮用水清洗至洗出液无色,在洁具间用压缩空气吹干存放于洁具存放间。
. 清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志,经 QA检查清洁完成情况及清洁效
果,合格后更换设备状态标志(已清洁)。

设备清洁完成后,用经高压湿热灭菌的棉签对关键部位进行擦拭取样, 进行化学检验
. . .
(化学检验棉签不用高压湿热灭菌)和微生物检验。
:
. 化学样品可接受标准
. 外观检查:用干净的白色绸布搽试设备的表面,应无污迹及可见残留物。
:
根据食品法规的****惯要求,污染不超过
10ppm(即下一个产品每
kg中许可含上一个
产品不超过10mg),按下列公式计算:10ppm=10μg/g≌10mg/Kg
表面残留物限度
2
L(mg/25cm)=10×下批产品每批批量(Kg)×25/共用设备直接接
触药品表面积:
共用设备总表面积
S计算:
CH-200型槽型混合机与药品直接接触的部位主要是料斗,形状类四方形。CH-200型槽型混合机表面积S1:料斗前后壁长L180cm;料斗宽B152cm;料斗高
H168cm
CH-200型槽型混合机表面积 S1=料斗表面积
S1=2(L1B1+B1H1+L1H1)
=2×(80×52+52×65+80×65)
2
=25480cm
LYK-200摇摆式颗粒机与药品直接接触的部位主要是料斗与下料通道,料斗形状为
上、下为空的梯形体,下料通道为上、下为空长方体,
LYK-200摇摆式颗粒机表面积 S2:料斗梯形体上底边长 L245cm,宽B223cm;下底边长:
l2=36cm,b2=15cm;高H2=;下料通道底边长 a2=36cm,宽b2=15cm,高h2=36cm
LYK-200摇摆式颗粒机其表面积 S2=料斗表面积+下料通道表面积。
H2
S2= L2B2l2b2-L2B2l2b2(L2×B2+a2×b2)+2×(a2×h2+b2×H2)6
=
4525361545253615
-(45×23+36×15)+2×
6
36×36+15×36)
=
QB-1000荸荠包衣机为上空口的类圆台形。
QB-1000荸荠包衣机表面积 S3:上半径r354cm、下半径R336cm、母线L380cm
QB-1000荸荠包衣机表面积 S3=圆台侧面积+底部圆面积
S3=π(r3+R3)L3+πr32
. . .
=×(54+36)×80+××362
=
ZP-35D旋转式压片机与药品直接接触的部位主要是两个料斗及压片机转台,转台为
圆环形,料斗由上、下为空的一个大圆柱体、一个圆台、一个小圆柱构成的混合体。
ZP-35D旋转式压片机表面积
S4:、大圆柱体高度H4
30cm、
圆台上半径r4
、、圆台母线L4
14cm、小圆柱体半径B4
、
小圆柱体高度h421cm、转台外圆半径C425cm、圆半径D4

ZP-35D旋转式压片机表面积
S4=圆环表面积+2料斗表面积
2
-D4
2
)+2{(2πR4H4)+π(r4+A4)L4+2πB4h4}
S4=π(C4
=×
(
252-
)
+2×{2×××30+×(
+)
×14+2×××21}
=
YK-160摇摆式制粒机与药品直接接触的部位主要是料斗,料斗形状为上部为空的长
方体。
YK-160摇摆式制粒机表面积 S5:、宽B5 、高H5 34cm。
YK-160摇摆式制粒机表面积 S5=料斗表面。
S5=2×H5×(L5+B5)+L5B5
=2×34×(+)+×
2
=7496cm
FG-120型沸腾干燥机与药品直接接触的部位主要是料斗与沸腾室, 沸腾室形状为上下
为空的圆柱体,料斗为上部为空的圆台体。
FG-120型沸腾干燥机表面积 S6:料斗上口半径 r665cm、下口半径R625cm、母线l6
64cm、沸腾室半径 A665m、高度h670cm
FG-120型沸腾干燥机表面积 S6=沸腾室表面积+圆台表面积
S 6=2πA6h6+π(r6+R6)l+πR62
=2 ××65×70+×(65+25)×64+×252
2
=
SH-5000型双锥混合机与药品直接接触的部位主要是混合室与上下料口,混合室为
上、下为空的圆柱形,料口为下部为空的为圆台形。
SH-5000型双锥混合机表面积
S7:料口上半径r7200cm、下半径R7
125cm、母线L7
、混合室半径A900cm、高度H200cm
7
7
SH-5000型双锥混合机表面积
S7=上、下料口表面积+混合室表面积
S
7=2【π(r
2
7+R7)L7+πR7】+2πA7H7
. . .
=2×【×(200+125)×+×1252】+2××900×
200
=
根据表面残留物限度计算公式,选批量最小共用面积最大的产品为最低残留物量,由公式计算可得:
10下一批产品批量(Kg)
25cm2
/棉签
总内表面积(cm2)
共用设备直接接触药品
=10×300×
25
=
2。

2
. 微生物取样可接受标准:< 50CFU/25cm。
:
生产结束后,按 FG-120沸腾干燥机清洁规程进行清洁操作,清洁结束后,按取样操
作规程进行取样、检测。
. 化学残留取样方法回收试验
. 样品的涂布
取一块洁净、平整光洁的不锈钢板;用钢锥划出 100mm×100mm的区域;配制浓度
为40μg/ml 的黄芩苷对照品溶液,精密量取1mL对照品溶液尽量均匀地滴在 100mm×100
mm的区域,自然干燥。同法涂布 6块。
. 取样方法:
将棉签头按在取样表面上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样表面,擦拭过程应覆盖整个表面;翻转棉签,让棉签的另一面也进行擦拭,但与前次擦拭移动方向垂直(如下图)。擦拭完后,用剪刀剪下棉签头放入锥形瓶中,盖上瓶塞,备用。
. 检测方法:
: 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂, 以乙***为流动相
A,%磷酸为流动相 B,按下表中的规定迸行梯度洗脱;检测波长为 240nm,理论板
数按黄芩苷峰计算应不低于 3000。
. . .
:取黄芩苷对照品和栀子苷对照品适量, 精密称定,加甲醇制成每
1ml含黄芩苷60μg,即得。
:将擦拭棉签头折断放入装有 10ml甲醇的锥形瓶中溶解,摇匀,
过滤即得。
:吸取对照品溶液与供试品溶液各 10μl注入液相色谱仪,测定,计算回收
率和回收率的 RSD。
. 可接受标准:
回收率应大于 70%,相对标准偏差应不大于 20%。
.
计算:
回收率=测得量/涂布量*100%
相对标准偏差(RSD)=标准偏差(SD)/计算结果的算术平均值*100%
.
回收取样法检测结果
板号
平均回收率
回收率
涂布量(μg)测得量(μg)回收率(%)
RSD(%)
(%)
1
2
3
4
5
6
小结:
执行人:
日期:
复核人:
日期:
.
微生物棉签擦拭取样方法回收试验
.
菌液的制备
.
金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌菌液的制备
接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌新鲜培养物至胰酪大豆胨液体培
养基中,30~35℃培养18~24小时。取上述培养物用 %无菌***化钠溶液做 10倍系列
~100CFU工作菌液。
. 白色念珠菌菌液的制备
接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖液体培养基中, 20~25℃培养2~3天。
%无菌***~100CFU的工作菌液。
. . .
. 黑曲霉菌液的制备
接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培养基上, 20℃~25℃培养5~7天,
加入3~%(ml/ml)%无菌***化钠溶液将孢子洗脱。%
(ml/ml)%无菌***化钠溶液稀释制成每
~100CFU的工
作菌液。
.
试验操作过程
.
染菌不锈钢载片制备
.
载片脱脂:处理载片放在含肥皂的水中煮沸
30min,以纯化水洗净,再用
纯化水煮沸10min;最后用注射用水漂洗至 pH中性晾干备用。
. 菌液滴染
将经灭菌的载片(50mm×50mm)平铺于无菌平皿,滴加金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞
菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉含菌量为50~,并均匀涂布于整个载体表面。滴染菌液后,载片置超净工作台晾干后备用。每种菌平行制备两个染
菌不锈钢载片。
. 染菌玻璃载片制备
因培养皿的材质为玻璃,故用培养皿代替玻璃载片进行染菌试验。进行菌液滴染前,
用记号笔在培养皿菌液滴染面的背面画出染菌面积( 50mm×50mm),标注清晰。菌液滴染
操作同“ ”。
. 擦拭取样:
取无菌医用棉签 2支,%无菌***化钠溶液润湿后,在锥形瓶上挤压除去多余
的溶液。将其中 1支棉签头按在染菌载片上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样
表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。另取
1支
棉签再进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。擦拭完后,用无菌手术剪刀把棉签的头
部(棉花部位)剪断,投入装有 %无菌***化钠溶液的锥形瓶中,密闭。
. 检验操作:
将装有样品的锥形瓶反复振摇,使棉签上的微生物释放到溶液中。照薄膜过滤法进行过滤,取出滤膜,菌面朝上,贴于胰酪大豆胨琼脂培养基上。
. 菌液计数:
取适宜稀释的菌液 (约50~100CFU)分别注入平皿中,立即倾入冷却至 45℃
左右的胰酪大豆胨琼脂培养基, 每株试验菌平行制备 2个平皿,测定所涂布的试验菌数。
. 阴性对照:
将无菌医用棉签用 %无菌***化钠溶液润湿后,在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。
将棉签头按在已灭菌的载片上 (未染菌的载片)擦拭取样,操作同上。平行制备两份样品。
. . .
.
培养及计数:
检验结束后,将需氧菌平皿倒置于
30~35o
C培养箱培养3天计数。
.
可接受标准:
应进行3次独立的平行试验;阴性对照均应无菌生长,每种、每次擦拭回收菌落数回收率应大于70%。
.
计算
回收率%=擦拭回收菌落数/试验菌涂布菌落数×
100%
.
检验结果
第一次试验结果
名称
金黄色葡
铜绿假单
枯草芽孢
白色念珠
黑曲霉
萄球菌
胞菌
杆菌
菌
项目
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
不锈钢载片擦拭菌
落数
平均菌落数
不锈钢载片擦拭回
收率(%)
玻璃载片阴性
玻璃载片擦拭菌落
数
平均菌落数
玻璃载片擦拭回收
率(%)
第二次试验结果
名称
金黄色葡
铜绿假单
枯草芽孢
白色念珠
黑曲霉
萄球菌
胞菌
杆菌
菌
项目
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
. . .