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P53基因的研究进展
摘要:P53基因是一种重要的肿瘤抑制基因,对细胞周期的调控具有重要作用与人类50%的肿瘤有关。近年来,对p53基因的结构已有明确的认识,对p53基因的功能研究也取得重要进展。但p53与多种基因之间存在相互调节的作用,目前对其研究已由单一基因发展到多基因协同作用和相互调节机制的研究阶段。本文从p53基因的作用机理及相关的研究进展出发,着重介绍P53基于网络、p53与p21的相互作用、p53与mdm2的相互作用以及P53基因家族,简单介绍了p53与最近发现的几种基因产物的关系,并对P53基因与肿瘤治疗做了一定的预期。本文是在大量阅读相关材料后,进行的总结与思考,希望能为从事相关研究的专家们提供一定的参考。
关键词:P53基因;作用机理;基因互作;肿瘤
P53基因因编码一种分子质量为53 kDa的蛋白质而得名,是一种重要的肿瘤抑制基因。基因定位表明,人类 ,含11 个外显子,转录由P1、 蛋白包含多个功能域。P53 基因还有:序列特异的DNA结合结构域、核定位信号NLS、四聚体寡聚化结构域和C-末端非专一DNA调节结构域。
其主要作用表现为:阻滞细胞周期、促进细胞凋亡、维持基因组稳定、抑制肿瘤血管生成[1]。这在宏观上表现为控制肿瘤形成。但这种作用具有双重性:首先,p53作为抗癌基因而防止癌变;此外,它还可帮助细胞基因修复缺陷,该功能对于受化疗药物作用而受伤的癌细胞,同样起到修复
作用,造成被修复的癌细胞在治疗后成为新的肿瘤。p53基因正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视作用,而有p53缺陷的细胞则失去这种作用,在不利条件下继续分裂。其作用机理主要是发生基因突变,p53基因突变后,由于其空间构象发生改变,P53蛋白失活,细胞分裂失去节制导致癌变。相关研究表明,P53失活机理是,野生型P53以四聚体形式与特异位点结合,激活下游生长抑制基因的表达从而使P53失活。
1 p53基因的研究进程
p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因,自1979年被首次报道以来,关于该基因的研究至今仍络绎不绝。人们对 p53基因的认识经历了从癌蛋白抗原,癌基因到抑癌基因的三个转变,最初,人们认为p53基因是一种癌基因,但随后的研究表明,p53更重要的是作为抑癌基因发挥作用。现已证实,p53蛋白是p53基因突变的产物,是一种肿瘤促进因子,可消除正常p53的功能。近年来,p53基因的结构已被清晰的认识,对p53基因的功能研究取得重要进展,例如P53基于网络。
p53介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用,它与细胞内其它信号转导通路间的联系十分复杂,其中p53参与调控的基因已超过160种,p53基因网络的概念便应运而生。该观点认为不能孤立地观察各个基因的生物学功能,而应该将它们组合起来看待。对激活p53基因网络的上游分子事件,细胞内p53蛋白表达水平的调节及p53基因功能的研究已有新进展[2]。
2 p53与其他基因互作
p53可与其他基因相互调节,目前对其研究已转向多基因协同作用和相互调节机制的研究阶段。较为突出的有以下几点:
p53与p21
在细胞周期中,P53 的调节功能主要体现在G1和G2/M 期校正点的