作为趋化因子受体调节剂的嘧啶磺酰胺衍生物的制作方法.docx

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专利名称:作为趋化因子受体调节剂的嘧啶磺酰***衍生物的制作方法
技术领域:
本发明涉及某些杂环化合物、用于制备它们的方法和中间体、含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。
背景技术:
趋化因子在多种疾病和失调的免疫和炎性反应中发挥中重要作用,这些疾病和失调包括哮喘和过敏性疾病,以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些被分泌出的小分子属于不断增加的8_14kDa蛋白超家族,该家族特征为保守的半光氨酸基序。目前,趋化因子超家族包括显示出特征性结构基序的三类家族,C-X-CX-C和C-X3-C家族。C-X-C和C-C家族具有系列相似性,并且它们的区别在于半光氨酸残基NH-近端对之间的单个氨基酸插入。C-X3-C家族与其它两个家族的区别在于半光氨酸残基NH-近端对之间的三个氨基酸插入。C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂,如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物。实例包括人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1,MCP-2和MCP-3),RANTES(调节活化、正常T表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子
(eotaxin)以及巨噬细胞炎性蛋白Ia和I3(MIP-1a和MIP-I3)。C-X3-C趋化因子(也称作fractalkine)既是中枢神经系统(CNS)中的小神经胶质细胞的强效化学引诱物和活化剂,也是单核细胞、T细胞、NK细胞和肥大细胞的强效化学引诱物和活化剂。研究已经表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚族介导的,其中这些受体称为CCRl、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCRlO和CCRlK对C-C家族而言);CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族而言)和CX3CRl(对C-X3-C家族而言)。由于调节这些受体的药物可用于治疗上述提及的那些疾病和失调,因此这些受体表现了较好的药物开发目标。在我们的PCT专利申请W02004/011443中,我们公开了用作趋化因子受体调节剂
的氨基取代的嘧啶磺酰***。
发明内容
本发明现在提供了式(I)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯
权利要求
(I)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯,
、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯,其中R1是被苯基取代的CV8烷基,所述苯基任选被1、2或3个独立选自***、***、溴、甲氧基、***和三******中的取代基取代。
、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯,其中X选自-ch2-、键、氧和硫。
、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯,其中R2是任选被1、2或3个独立选自CV6烧氧基、轻基和氣中的取代基取代的CV8烧基;或者R2是任选含有1、2或3个选自O、S、-NR8中的杂原子的5-6元环,且其中所述环任选被-OR4取代。
、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯,其中R3是C3_7碳环基、Ci_8烷基、-nr5r6、苯基、单环杂芳基或二环杂芳基,其中杂环可以是部分或完全饱和的,且一个或多个环碳原子可以形成羰基,其中每个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自***基、杂芳基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-C0R20、-NR8COR9、-SO2R10,-SO2NR5R6、C1^6烷基[任选进一步被1、2或3个独立选自-0R2°、-COR20,-NR18R19,-C0NR18R19、苯基或单环杂芳基或二环杂芳基中的取代基取代,其中杂环可以是部分或完全饱和的;且其中每个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自硝基、-OR2'-NR5R6、-NR8COR9、杂芳基、C1^6烷基(任选进一步被1、2或3个独立选自***基、-OR2tl中的取代基取代)中的取代基取代]中的取代基取代。
-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基
]-6-[2-羟基-1-(羟***)乙氧基]-4-嘧啶基]-I-氮杂环丁烷磺酰***(R,S)N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-[3,4-二羟丁基]嘧啶_4_基]氮杂环丁烷-I-磺酰***;和N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-[3-羟基-2-(羟***)丙基]嘧啶_4_基]氮杂环丁烷-I-磺酰***N-(2-[(2,3-二***节基)硫基]-6-{[(IR,2R)~2~轻基-I-***丙基]氧基}U密啶-4-基)氮杂环丁烷-I-磺酰***;和N-(2-[(2,3-二***节基)硫基]-6-{[(IS,2S)~2~轻基-I-***丙基]氧基}U密啶-4-基)氮杂环丁烷-I-磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-[[(2S)-2,3-二轻丙基]氧基]~4~B密P定基]-I-氮杂环丁烷磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-[2-羟基-1-(羟***)-1-***乙氧基]-4-嘧啶基]-I-氮杂环丁烷磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-[(IR)-2-羟基-I-***乙氧基]_4_嘧啶基]-2-噻唑磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-[(IR)-2-羟基-I-***乙氧基]_4_嘧啶基]-4-吡啶磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-[(IR)-2-羟基-I-***乙氧基]_4_嘧啶基]-I-哌嗪磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-[(IR)-2-羟基-I-***乙氧基]_4_嘧啶基]-1,6-二氢-I-***-6-氧代-3-吡啶磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-[(IR)-2-羟基-I-***乙氧基]_4_嘧啶基]-I-氮杂环丁烷磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-[(IR)-2-
羟基-I-***乙氧基]_4_嘧啶基]-甲磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-[(IR)-2-羟基-I-***乙氧基]_4_嘧啶基]-4-吗啉磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-[(IR)-2-羟基-I-***乙氧基]_4_嘧啶基]-I-吡咯烷磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-[(IR)-2-羟基-I-***乙氧基]_4_嘧啶基]-环丙烷磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-[(IR)-2-羟基-I-***乙氧基]_4_嘧啶基]-I-***-IH-咪唑-4-磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-I-磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-I-磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-I-***-IH-咪唑-4-磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-{[(IR,2R)-2,3-二轻基-I-***丙基]氧基}-4-嘧啶基]-I-氮杂环丁烷磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]~6-[[(IR,2R)-2,3-二轻基-I-***丙基]氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-{[(IR,2S)-2,3-二轻基-I-***丙基]氧基}-4-嘧啶基]-I-氮杂环丁烷磺酰***N-[2-[[(2,3-二***苯基)***]硫基]-6-{[(IR,2S)-2,3-二轻基-I-***丙基]氧基}-4-嘧啶基]-I-哌嗪磺酰***5-(氮杂环丁烧-I-基擬基)-N-{2-[(2,3-二***节基)硫基]~6-[(IR)~2~轻基-I-***乙氧基
]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰***或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。
-6中任意一项的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯用作药物。
-6中任意一项的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯用作用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎症性肠病、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣的药物。
-6中任意一项的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯用作用于治疗癌症的药物。
-6中任意一项的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯在制造用于治疗其中调节趋化因子受体活性是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
-6中任意一项的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯在制造用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎症性肠病、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣的药物中的用途。
-6中任意一项的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
,其中含有根据权利要求1-6中任意一项的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯;和可药用稀释剂或载体。
、溶剂化物或体内可水解酯的方法,所述方法包括下述步骤(a)将式(2a)化合物
(2a)化合物
,其中包括同时或连续施用式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯、或者含有式(I)化合物的药物组合物或制剂以及其它的疗法和/或另外的药剂。
,用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、C0PD、炎症性肠病、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣。
,用于治疗癌症。
,其中同时含有式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯与另外的药剂。
,用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎症性肠病、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣。
,用于治疗癌症。
全文摘要
本发明披露式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯,以及含有它们的药物组合物,它们在治疗由趋化因子介导的疾病和病症中的用途。