抗肿瘤药的药效课件.ppt

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41、俯仰终宇宙,不乐复何如。
42、夏日长抱饥,寒夜无被眠。
43、不戚戚于贫贱,不汲汲于富贵。
44、欲言无予和,挥杯劝孤影。
45、盛年不重来,一日难再晨。及时当勉励,岁月不待人。
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抗肿瘤药物药效学
包括体外抗肿瘤试验,体内抗肿瘤试验
评价药物的抗癌活性时,以体内试验结果为主,同时参考体外试验结果以做出正确的结论。
I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制初步研究。
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体外抗肿瘤活性试验
试验目的
对候选化合物进行初步筛选
了解候选化合物的抗瘤谱
为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考,如剂量范围、肿瘤类别等
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试验方法
选用10-15株人癌细胞株
根据试验目的选择相应细胞系及适量的细胞接种浓度,按常规细胞培养法进行培养
推荐使用四氮唑盐MTT还原法、XTT还原法、磺酰罗丹明B(SRB)染色法、或51Cr释放试验、集落形成法等测定药物的抗癌作用。
药物与细胞共培养时间一般为48-72小时,贴壁细胞需先贴壁24小时后再给药。
试验应设阳性及阴性对照组,阳性对照用一定浓度的标准抗肿瘤药,阴性对照为溶媒对照。
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测定细胞生长和存活方法
MTT法和XTT法是代谢测定法,没有颜色的tetrazoliumsalt(MTT和XTT)被细胞还原,产生具有颜色的与活细胞数成比例的formazan,比色测定。
为了简化MTTsolubilization步骤,发展了XTTtetrazolium测定方法,MTT还原产生不溶性formazan,比色测定前溶解于DMSO,XTT试剂可被活细胞直接代谢成水溶性formazan,不需进一步处理培养细胞,便可以立即读取光密度。方便简单,其缺点是可产生相对比较高的背景数据,同时也具有MTT的不稳定终点特性。
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测定细胞生长和存活方法
对系列蛋白质染色剂进行实验,发现磺酰罗丹明B(sulforhodamineB)(SRB)可替代tetrazoliumassay方法,具有最好的燃料结合强度,信噪比率,并且和细胞数具有很好的线形关系,SRB是一亮粉色染料,在稀醋酸中,可结合于TCA固定细胞的碱性氨基酸上。具有十分稳定的终点。
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评价标准
以同一样品不同浓度对肿瘤细胞抑制率作图可得到剂量效应曲线
采用Logit法计算半数有效浓度(IC50值或EC50值)。
体外试验至少重复一次。
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体内抗肿瘤试验
体内抗肿瘤试验必须选用三种以上肿瘤模型
动物肿瘤移植模型
人类肿瘤裸鼠移植瘤模型
重复试验
鼓励使用人类肿瘤裸鼠移植瘤模型和多种类的移植瘤模型、原位接种模型和中空纤维测定(hollow-fiberassay)等方法。
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动物
动物要求健康,符合等级动物要求,有实验动物合格证。
雌雄均可,但同一批实验中动物性别必须相同。
小鼠鼠龄为5-6周,体重为18-22克。
评价同一物质的活性时,不同批次的实验必须采用同一品系的小鼠。
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肿瘤模型
小鼠肿瘤模型
淋巴细胞白血病腹水瘤L1210和P388、白血病L-615、宫颈癌U14、肝癌H22、Lewis肺癌、黑色素瘤B16、网织细胞瘤M5076、肠癌26、肠腺癌38、乳腺癌CD8F1、艾氏腹水瘤(EAC)、肉瘤-180等,以及各种小鼠肿瘤的亚型和耐药株等。