Keap1-Nrf2-ARE通路在阿尔茨海默病发病机制中的潜在作用.pdf

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2022年10月HEBEIMEDICINEOct.,2022
文献综述
【文章编号】1006-6233(2022)10-1754-04
Keap1-Nrf2-ARE通路在阿尔茨海默病发病机制中的潜在作用
孙亦轩1,王俊力2,邵卫1,2
(.湖北中医药大学,湖北武汉430065
1
.湖北省武汉市第一医院,湖北武汉430030)
2
【关键词】1-2-通路;阿尔茨海默病;机制
KeapNrfARE
【文献标识码】A【doi】.1006-
阿尔茨海默病()是严重的全球健康问题,发病不平衡时,的过度产生和抗氧化防御不足相结合
ADROS
率很高,而其发病机制假说众多,有级联假说、胆会导致氧化应激。有证据表明,导致产生增加的
AβROS
碱能假说、蛋白异常磷酸化假说、神经炎症假说、线粒体损伤出现在临床症状出现和病理学出现之
Tau[]AD
金属离子紊乱假说等,但仍未能有效解释的发病前的早期阶段3。研究者们还在死后的脑组织和外
AD
过程。越来越多的文献表明信号通周系统中发现了、细胞核和线粒体的氧化
Keap1-Nrf2-ARERNADNA
路与的病理变化之间可能存在联系。样修饰,包括和携带者临床前或早期阶段的
ADKelchADA[po]E4
相关蛋白()核因子红系相关因子细胞和分离线粒体4。线粒体活性氧可破坏线粒体
ECH1Keap1-22
()信号通路被认为是多器官防御氧化应激的关键膜电位,加速同一细胞器内活性氧的产生,因此,一小
Nrf2
调控过程。通过探讨信号通路如何部分细胞器中活性氧生成的增加足以将活性氧损伤传
Keap1-Nrf2-ARE
调控氧化还原分子以及与的联系,这可能有助于播到其他线粒体,最终影响整个细胞。因为在中
ADAD
发现的发病机制以及一些靶向此途径的化合物,观察到了大量的氧化应激现象,就有科学家提出了通
AD
也可能可以提供新的治疗策略。过抗氧化来治疗。而信号通路
ADKeap1-Nrf2-ARE
1氧化应激与就是细胞氧化应激中的关键通路,其调控的下游靶蛋
AD
氧化应激是由于活性氧(),如过氧化氢、次***白、等在抗氧化中起着非常重要的作用,
ROSNQO1HO-1
酸、超氧自由基和羟基自由基的增加而导致体内氧化且大量研究发现信号通路与之间存在关联,
Nrf2AD
水平超过抗氧化防御而发生的损害。大量的报告表这可能有助于发现的发病机制。
AD
明,活性氧和氧化应激在中通过具有有害的生物21-2-信号通路概述
ADKeapNrfARE
分子,特别是蛋白质在起作用。而氧化应激中的中心核因子红系相关因子()是碱性区亮氨酸
22Nrf2
环节就是线粒体的功能失调。有科学家根据观察拉链型转录因子的帽状领()亚家族,年由
ADnCNC1994
患者中的线粒体功能失调从而提出了线粒体级联假等首次分离。蛋白包含七个同
PMoiNrf2Nrf2ECH
说,该假说指出,在散发性迟发性中,与年龄相关源()结构域。结构域是与小蛋白二聚
ADNehNeh1Maf
的线粒体功能丧失会影响的表达和处理,从而引的结合结构域,位于端的结构域通
[]APPDNANrf2NNeh2
发积累1。线粒体功能障碍已在中得到充分证过和基序介导与的相互作用,并包
ADDLGETGEKeap1
明,在多个家族性转基因小鼠模型的胚胎神经元含七个赖氨酸残基,它们是泛素化的目标。、
ADNeh3Neh
中已经观察到异常的线粒体轴突运输,在淀粉样斑块和域是反式激活域,结构域是一个调节
4Neh5Neh6
或记忆损伤发生之前检测到线粒体分裂、融合和功能稳定性的富含丝氨酸的区域,结构域参与
[]Nrf2[]Neh7
的异常2。活性氧产生和抗氧化防御之间的平衡对维甲酸受体()结合5。
XαRXRα
正常细胞功能至关重要。然而,在中,抗氧化酶的分离五年后,等首先命名,并
ADNrf2KenItohKeap1
活性发生改变,从而导致氧化损伤的无限制累积。当确定通过结合抑制抗氧化反应元件的核
Keap1Nrf2
【基金项目】国家自然科学基金资助项目,(编号:)
81673914
【通讯作者】邵卫
·1754·
,
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激活。是基于()的泛素连接酶这项研究不仅将的功能与的产生联系起来,
Keap1Cullin3Cul3E3Nrf2Aβ
的适配器亚单位。生理学上,与结合,导致而且还揭示了抑制的能力。相反,该研
Keap1Nrf2Nrf2BACE1
处于非活性且易于降解的状态。当受到自由基或究还表明不影响分泌酶的活性或表达。这些
Nrf2Nrf2γ-
化学应激刺激时,复合物的泛素连接发现表明,激活不仅抑制的产生,而且还减少
Keap1-Cul3E3Nrf2Aβ
酶活性下降,从复合物解离并了其聚集引起的损伤。
Nrf2Keap1-Nrf2-ARE
进入细胞核与抗氧化反应元件()结合,导致32与:病理学被认为是认知能力
-tauTauAD
下游基因的转录和表达,包括许多抗氧化和解毒酶的下降和神经退行性变的主要驱动因素。等的一项
[]Jo
基础和诱导表达6。研究表明,可以通过诱导核点蛋白()来
Nrf252NDP52
,也称为萘黄***响应元件(),分降低的水平。是一种自噬衔接蛋白,其
AREβ-β-NF-REp-tauNDP52
为四类。类和类基因由激活,而类和诱导促进自噬介导的降解。等还揭示了这种
ⅠⅢAP-1ⅠⅡp-tauJo
类基因由诱导。是对抗氧化应激的信号转活性的机制,其结果是与启动子中
Nrf2ARENrf2[]Nrf2NDP52
导途径的中心部分。途径控制抗氧的结合12。最近,还有科学家报道调节选
Keap1/Nrf2/AREAREsNrf2
化系统关键成分的表达,以维持氧化还原稳态,如择性自噬过程,有助于清除。他们观察到老化的
tau
和、血红素加氧酶()和醌氧化还原动物中、、和的表达与
GSHTXN-1HO-1Nrf2-/-BAG3NBR1NDP52p62
酶()。该信号通路调节多个与抗氧化应激年轻中的动物比较显著降低,表明在衰
NQO1100Nrf2-/-Nrf2
和细胞存活相关的基因和功能的表达,包括直接抗氧老期间维持这些基因的适当表达水平方面起着关键作
[]
化蛋白、期和期亲电解毒酶、有毒溶质的运输、自用13。许多激活剂,如富马酸二甲酯和大蒜素
ⅠⅡNrf2[,]
由基代谢、炎症抑制、谷胱甘肽内稳态,蛋白酶体功能、对动物模型显示出积极作用1415。
p-tauAD
损伤识别以及各种相关生长因子和转录因子的33与神经炎症:小胶质细胞活化和神经炎症为
DNA[].Nrf2
表达7。病理学的一大重要特征。在中,斑块区域
ADADAβ
31-2-信号通路与的关系附近的小胶质细胞可能被慢性激活,且水平升
KeapNrfAREADNF-κB
途径现在被认为是和其他高,从而导致持续分泌有害的促炎症细胞因子和
Keap1-Nrf2-AREAD
神经退行性疾病的有希望的靶点。首先,,这些过程加速了神经退行性变。此外,
Keap1-Nrf2-ROS/RNSTer-
途径与一些与相关的标记分子的表达密切相等还观察到患者海马旁神经炎症与病理
AREADada[]ADtau
关,例如、蛋白等。其次,途直接正相关16。所有这些发现表明,神经炎症可能在
AβtauKeap1-Nrf2-ARE
径与参与发展的其他途径密切相关,如乙酰胆碱的进展和发展中起着至关重要的作用。因此,消
ADAD
酯酶传递、线粒体功能障碍、神经炎症等。除神经炎症可能会减少的进展和症状。在神经炎
AD
31与:淀粉样蛋白()是病人脑内症中是重要的转录调节因子,主要诱导促炎因
.Nrf2AββAβADNF-κB
老年斑周边神经元沉积的病理产物,是的重要病子的产生(、和),而诱导基因主
ADIL-6COX2iNOSNrf2
理因素。基因缺失的小鼠表现出炎症要是抗炎(包括、)。在这种情况下,
Nrf2APP/PS1CD36IL-17DNrf2
反应增强,同时、和的细胞内水和之间的不平衡可能对的发病机制很重
APPAβ1-42Aβ1-40NF-κBAD
平升高,来自缺陷小鼠的神经元也表要。因此,可能在中发挥有价值的抗炎作用。
Nrf2APP/PS1[]Nrf2AD
现出内小体、溶酶体和多泡体的增加积累8。这些发一些研究证实,激活可抑制或注射引起的
Nrf2Aβtau[]
现为在加工和积累以及自噬功能障碍小胶质细胞激活,进一步保护神经元损伤17。
Nrf2APP/Aβ
中的作用提供了线索。等证明通过特异性抑制34与乙酰胆碱酯酶:乙酰胆碱()是一种在

激活可防止引发的肽引起的神神经末梢释放的有机神经递质。乙酰胆碱在胆碱能神
Keap1[]Nrf2ADAβ42
经元毒性9。等的一项研究也显示了在动物经元中由乙酰胆碱转移酶()产生,使用乙
YuADChATChAT
模型中使用激活剂异落新妇苷可以使酰辅酶和胆碱作为底物。释放后,乙酰胆碱通过乙
Nrf2[]Aβ1-42A
水平和均降低10。等发现,通过结合酰胆碱酯酶()代谢为胆碱和醋酸盐。在患
p-tauBahnNrf2AChEAD
启动子中的抑制动物模型中者的大脑中观察到乙酰胆碱水平的缺乏和乙酰胆碱酯
BACE1AREsADBACE1
的表达。激活降低转录物和的产生,酶水平的增加。乙酰胆碱通过乙酰胆碱酯酶的快速水
Nrf2BACE1Aβ
并改善认知缺陷。另一方面,的缺失增加了解终止胆碱能突触的脉冲传递。因此,降低活性乙酰
Nrf2
的表达和的生成,并加重了认知缺陷。作胆碱酯酶水平可以增强胆碱能功能。尽管没有明确的
BACE1Aβ[]
者还披露,的调节独立于抑制11。证据表明对乙酰胆碱酯酶的影响,但几种激
BACE1Nrf2ROSNrf2Nrf2
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活剂在小鼠模型中显示出对胆碱能功能的积极影活剂在神经退行性疾病的实验室研究或临床前模型得
AD[]
响,同时乙酰胆碱酯酶水平降低,乙酰胆碱和乙酰胆碱到验证21。最近,一些参与临床试验的药物也被
[]AD
转移酶水平显著升高18。等发现,在细胞凋亡证明能激活。年,苯磷硫***被纳入临床
ZhangNrf22014AD
开始时,乙酰胆碱酯酶存在于细胞质中,在细胞死亡试验。四年后,等证明,在活体模型
TapiasP301SA[D]
时,乙酰胆碱酯酶存在于细胞核或凋亡小体中。此外,中,苯磷硫***可以激活,并降低22。在
Nrf2p-tauFDA
使用药理抑制剂降低活性乙酰胆碱酯酶的水平可以抑批准的可激活的药物中,富马酸二甲酯被认为是
Nrf2
制细胞凋亡。他们得出结论,乙酰胆碱酯酶可能是细治疗的有希望的药物。富马酸二甲酯在不同的
[]AD
胞凋亡的标志物和调节器19。这可能解释了脑模型中表现出积极作用,包括黄腐酚、小豆蔻素和
ADAD
内高水平的乙酰胆碱酯酶是因为越来越多的细胞发生绿原酸这些天然存在的药物,都可以通过激活发
Nrf2
凋亡。的抗凋亡作用可减少胆碱能神经元的丢挥神经保护能力。的特异激动剂特丁基对苯二酚
Nrf2Nrf2
失,胆碱能神经元可维持乙酰胆碱的产生,从而最大限在实验中被发现可以通过激活信号通路进
Nrf2/ARE
度地减少神经认知能力的下降。然而,需要进一步研而降低可溶性水平从而发挥细胞保护作用并可以
Aβ
究乙酰胆碱酯酶在细胞凋亡中的作用以及激活诱导抗凋亡蛋白的产生,这表明在中可以清
Nrf2Nrf2AD
对乙酰胆碱酯酶功能和分布的影响。除病理性沉积物。目前,数十种天然和合成激活
Nrf2
35与线粒体功能障碍:线粒体是一种灵活的超剂可用于进一步深入研究其在模型中的作用。这
.Nrf2AD
微结构细胞器,控制着关键分子元素的生物能量流动。些化合物可能是药物开发的良好起点。通过化学修饰
线粒体的整体动力学性质由融合和分裂两种活动控有可能改善这些分子的化学和药理学性质,以达到更
制。融合通过抑制线粒体断裂,可以延缓细胞凋亡的好的治疗效果。
发生,而分裂在细胞凋亡中起着积极的作用。线粒体5展望
质量控制过程中的不平衡可能导致线粒体功能障碍。信号通路是抗氧化的主要通路,调控着期
Nrf2Ⅱ
在基因敲除小鼠中观察到与年龄相关的线粒体解毒酶和抗氧化蛋白的生成,在中除了能改
Nrf2Nrf2AD
氧化应激以及受损的线粒体功能,而激活增强了善氧化应激状态外,大量证据还表明其能改善炎症、抑
Nrf2
线粒体功能,抑制了线粒体抗凋亡蛋白(如和制乙酰胆碱酯酶与线粒体功能障碍,除此之外,其还能
[]Bcl-2
)的表达20。线粒体功能障碍在早期发抑制、等病理产物的产生,所以,研制出
Bcl-xLADAβp-tauAD
生,导致神经退行性变,促进突触损伤和凋亡。、的激活剂似乎能实现多靶点、多途径、多通路的治
APPNrf2
和可干扰线粒体成分,导致线粒体动力学异疗作用,但是,通路本身很复杂,可以通过不同的
Aβp-tauNrf2
常、生物发生缺陷、自噬减少、线粒体吞噬减少、机制激活,且现有的激活剂因其下游作用广泛,
ATPNrf2
生成受损和氧化损伤增加,可减少这些损伤并维往往会产生很多副作用所以研究如何更好的激活
Nrf2,,
持线粒体功能。在线粒体保护中的作用是以及减少副作用可能是今后研究的重中之重。
Nrf2Nrf2Nrf2
激活在治疗中的另一个有益作用。【参考文献】
AD
42激活剂在临床试验中的应用[],,

自年出现以来,只批准了种治疗:[]
1906ADFDA5pathogenesisofAlzheimer'-
的药物,分别是他克林、利凡斯的明、加兰他敏、多,,():
ADlecularNeurodegeneration202015130.
[],
奈哌齐和美金刚。-related
剂,后一种是一种***天冬氨酸()受体protein1anditsroleinAlzheimer'sdiseasepathogenesis
N--D-NMDA[],,():
拮抗剂,常用于治疗中重度。然而,-828.
AD[],,,
能终止或逆转的进程,且具有广泛的副作用。
AD:
可直接或间接干扰和,neurodegenerativediseasesareviewofupstreamanddown-
Nrf2Aβp-tauMangial-[]
在年提出了多靶点治疗,-
asche2010AD,,():
胆碱酯酶抑制剂与抗氧化剂或受体拮抗剂一harmacology20097165-74.
[],,
NMDA4Bradley--
起给予,前面也提到激活后可以起到抗氧化、抗:[]
Nrf2dationanearlyfeatureofAlzheimer'
炎、抗凋亡等多种作用,所以使用单一的激活剂,,():
Nrf2Neurochemistry20141282294-304.
可能比联合多种药物更降低成本、副作用更少,药物相[],:

互作用更少。已经有许多天然的或是合成的激[]
-
·1756·
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【文章编号】1006-6233(2022)10-1757-04
自噬和外泌体在肝纤维化中的研究进展
毕炯炯,马英杰
(.河南中医药大学第五临床医学院,河南郑州450003
1
.河南中医药大学人民医院/郑州人民医院消化内科,河南郑州450003)
2
【关键词】肝纤维化;肝星状细胞;自噬;外泌体
【文献标识码】A【doi】.1006-
肝纤维化被认为是各种慢性肝病的共同病理基癌,直接影响患者预后。因该过程具有可逆性,早期逆
础。在各种致病因素作用下,肝内静止的星状细胞转肝纤维化过程对慢性肝病的治疗具有重要意义。研
(,)被激活,转化为肌成纤维究发现,各种癌症、慢性肝病、神经退行性疾病、代谢相
HepaticstellatecellsHSCs
细胞,产生大量的细胞外基质(,关疾病和免疫疾病的发病机制与自噬功能障碍或过度
extracellularmatrix
),形成纤维性疤痕,最终进展为肝硬化甚至肝的自噬相关。自噬通量的增加可减缓肝纤维化进程,
ECM
【基金项目】河南省医学科技攻关计划省部共建项目,(编号:)
-2018010044
【通讯作者】马英杰
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