运动障碍性疾病1.ppt

肝豆状核变性
概述
肝豆状核变性,是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病。以肝硬化和脑部基底节变性为主的遗传性疾病。是由Wilson(1912)首先报道和描述,、肝硬化症状、精神症状、肾功能损害症状及角膜色素环(K-F环)。
病因&发病机制
Cu++
白蛋白
铜蓝蛋白, 结合紧密
氧化酶活性, 呈蓝色
Cu++
α-2球蛋白
肝细胞中
P型铜, 结合疏松
容易沉积在组织中
铜作为辅基参与多种生物酶合成
WD蛋白
缺陷
Cu++
肝脏
肾脏
角膜
脑
Cu++
WD基因
13q14-21突变
临床症状
P
型
铜
转
运
ATP
酶
遗传: 常染色体隐性
人群杂合子频率1/100~1/200, 家族史达25%~50%
P型铜转运ATP酶
(WD蛋白) 3个功能区
金属离子结合区
ATP酶功能区
跨膜区
WD基因位于
13q14-21
多种突变型
基因突变位点位
于ATP酶功能区
基因突变
功能蛋白异常
脑\肝\肾&角膜铜沉积
自由基损伤
结构功能改变
P型铜↑
病因&发病机制
神经元显著减少\脱失,
轴突变性, 星形胶质细胞增生
壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质
亦可受侵
病变累及肝\脑\肾&角膜等
细胞脂肪变性\含铜颗粒增加\线粒体破坏
肝细胞灶性坏死\纤维增生→结节性肝硬变
缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积
肝
脑
角膜
病理
病理
由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结合存在障碍,因而认为铜蓝蛋白的合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。
致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜排泄障碍,线粒体铜沉积导致自由基和氧化损伤在本病发病机制中起重要作用。
病理
由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉积于肝脏内,造成小叶性肝硬化。
当肝细胞溶酶体无法容纳时,铜即通过血液向各个器官散布和沉积。
基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感,大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。
铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的流失。
铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环(Kayser-Fleischerring).与此同时,肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。
临床表现
多于青少年期起病,少数可迟至成年期,发病年龄4~50岁。
初起症状42%为肝病表现,34%为神经系统,10%为精神症状,12%为继发于肝病的内分泌或血液系统症状,1%为肾损害表现,约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。
起病多较缓慢,少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病。
临床表现
⒈神经系统症状:
尾状核\壳核受损征:
常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状。典型者以锥体外系症状为主,表现为四肢肌张力强直性增高,运动缓慢,面具样脸,语言低沉含糊,流涎,咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见,常在活动时明显,严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。
临床表现
大脑皮层受损征:
精神症状以情感不稳和智能障碍较多见,严重者面无表情,口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征,有的可出现癫痫样发作
小脑受损征:共济失调&语言障碍