第二十三章 肾素-血管紧张素系统药理.doc

药理学
pharmacology
第二十三章肾素-血管紧张素系统药理
血管紧张素转化酶2——一种新的肾素血管
紧张素系统的重要调节剂
肾素血管紧张素系统是一复杂的调节系统,在维持血压稳定,水盐平衡中起重要作用。血管紧张素转化酶(ACE)是肾素2血管紧张素系统的一重要调节酶。最近,人ACE的同类物2血管紧张素转化酶2 (ACE2)的发现,因其对肾素2血管紧张素系统的作用,成为心血管研究的一个方向。其特异的功能及作用底物特点显示ACE2对激活的肾素2血管紧张素系统起负调控作用。本文就ACE2的结构、功能、与心血管、肾脏系统的关系进行综述。

ACE2是第一个被认识的ACE 同源物,于2000年,首先从人心力衰竭互补脱氧核糖核酸(cDNA)文库和人淋巴瘤cDNA文库中克隆出来。ACE2与ACE有相当多的相似性,它也是Ⅰ型结构的锌依赖性膜金属蛋白酶,分子量为120kD(≈ ×105u),与ACE在N末端催化区有42%同源性。ACE2 基因组序列分析显示其基因含有18个外显子,定位于X染色体的XP22 位点,ACE2含有805 个氨基酸,在C末端有一疏水区,可能是一个膜锚定(anchor),在细胞外表面有催化区。
ACE2只有一个活性酶位点,属一种羧肽酶类,能降解10肽的血管紧张素Ⅰ的C末端胱氨酸残基,形成Ang1-9,Ang1-9 也可以在ACE 的作用下生成为Ang1-7。Ang1-9的功能目前还不是很清楚。ACE2也能降解血管紧张素Ⅱ为有生物活性的肽Ang1-7。实际上,在体外研究发现,ACE2催化血管紧张素Ⅱ的效率是催化血管紧张素Ⅰ的400倍,表明ACE2的主要作用是使血管紧张素Ⅱ转化为Ang1-7。作为心脏保护肽的Ang1-7有血管扩张作用,抗生长,抗增殖和促进凋亡的作用。

与ACE相比,ACE2的分布较局限,在人体,ACE2主要分布于心脏、肾脏、睾丸、内皮细胞
,血管平滑肌中分布较少。在肾脏, ACE2分布于近端肾小管上皮细胞,最近发现ACE2也分布于胃肠道、脑和肺。

ACE2的确切生理功能目前尚处于进一步的研究中,ACE2除了对血管紧张素Ⅰ、Ⅱ的作用外,在体外研究发现,它还能降解肽类物质:去精氨酸2缓激肽、neurotensin 1-13和Kinelensin的C末端残基,还可以水解apelin-13和dynorphin A1-13,但对缓激肽无作用。ACE2在体外作用的这些底物都显示对心血管有调节作用:Apeli-13是一有效的心脏正性肌力剂,dynorphin A1-13是一内源性鸦片类神经肽,去精氨酸2缓激肽可以与在炎症和组织损失时激活的缓激肽β1 受体结合。
目前还不知道ACE2在体外的作用底物是否也是体内的生理作用底物,需要进一步研究体内ACE2的纯作用底物和其产物的变化水平。但已知在体内,ACE2的酶活性不受ACE抑制剂的影响。

因目前确定了人和鼠的ACE2的基因序列,所以检测组织和细胞中的ACE2多通过RT-PCR的方法检测其mRNA的表达水平。也可以通过Western bloting检测其蛋白质表达和免疫组织化学方法检测ACE2。尚未发现检测血浆中ACE2的