疫苗生产场地变更质量可比性研究技术要求.pdf

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企业进行与疫苗免疫原性相关的官能团结构确证研究,例如采用核磁共振法测定多糖结构;采用分子尺寸排阻层析法(如HPLC-MALLS)证明分子量分布的一致性。(3)减毒活疫苗:如麻疹减毒活疫苗、腮腺炎减毒活疫苗、风疹减毒活疫苗等。减毒活疫苗系采用减毒株生产,减毒株的特点系毒力基因发生突变,导致毒力丧失或明显下降,并且保护性抗原基因没有发生突变。因此,鼓励企业进行生产终末代次产品的基因测序,重点进行毒力基因及保护性抗原基因的比对分析。(4)灭活疫苗:如无细胞百白破联合疫苗、甲型肝炎灭活疫12—:..SDS—PAGE电泳分析及免疫印迹或其他适宜的方法分析保护性抗原的存在。鼓励企业采用质谱法分析SDS—PAGE条带的组分和主要蛋白构成。2、动物安全性有效性研究疫苗生产场地变更是一个比较复杂的过程,为了降低临床上大量人群使用的风险,需要进行动物安全性和有效性的可比性研究。可根据不同疫苗的特点,选择安全性、有效性评价指标。安全性方面可考虑进行局部刺激性试验和过敏试验,,是疫苗有效性的重要质量控制指标。由于某些疫苗成分复杂,有效成分尚未完全明确,如一些灭活疫苗,对于此类疫苗,可比性研究应包括动物免疫原性的对比。一些减毒活疫苗目前无成熟的动物免疫原性检测方法,如果可以确证场地变更前后生产终末代次毒株毒力基因及保护性抗原基因未发生显著改变,可不再进行动物免疫原性的比较。对于质量标准中含有体内效力试验的疫苗,可进行扩展的动物免疫原性分析,例如炭疽减毒活疫苗、百白破联合疫苗需按照质量标准进行攻毒保护力试验并增加中和抗体水平研究;出血热灭活疫苗、卡介苗、钩端螺旋体灭活疫苗需按照质量标准进行免疫动物后抗体的检测并增加功能性抗体水平研究;乙型肝炎疫苗可采用动物免疫原性方法(小鼠ED50法)进行检测分析,开展动物免疫原性试验比较时需进行盲法设计,以减少主观因素对试13—:..鼓励企业进行“比活性(活性/总蛋白含量)的研究和分析。鼓励企业建立系列的相关免疫学功能分析方法,全面评估疫苗的免疫原性。工艺相关杂质:在生产过程中产生的杂质,包括来源于宿主细胞的杂质(如残留的宿主细胞DNA、残留的宿主细胞蛋白等)、来源于细胞培养基的杂质(如牛血清、抗生素等)、下游工艺杂质(如有机溶剂、核酸酶、金属离子等)。产品相关杂质:与产品有关的杂质,其安全性、有效性、免疫原性等性质与预期产品不同,如包装不完整的病毒样颗粒,多糖疫苗中低分子量的部分,:生产工艺中的输入变量和生产工艺条件,这些参数通常是物理或化学参数(如:温度、工艺时间、柱流速、柱的洗脱体积、试剂浓度或缓冲液pH等)。质量参数:中间产物或产品的质量特性,可用于评估工艺性能是否达到预期目的,如中间产物或产品的杂质含量、纯度、—