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论文:BDNF和抑郁症相关性的研究进展
【摘要】本文从动物模型和患者外周血bdnf水平测定、患者bdnf 基因结构性研究、bdnf 基因表达研究及bdnf的作用机制研究四个方面综述了bdnf与抑郁症相关性研究的最新进展。
【关键词】脑源性神经营养因子(bdnf); 抑郁症
抑郁症是以显著而持久的情绪低落或心境改变为主要特征的一组精神疾病。流行病学资料显示, 抑郁症具有发病率高、患病率高、复发率高、***率高, 而知晓率低、治疗率低等特点, 给社会造成了重大的经济负担, 因而引起社会各界的关注。然而, 由于其发病机制至今不明, 患者很难获得满意的治疗结果。
近年来, 随着神经影像学、神经生物化学、分子生物学和神经电生理学等研究方法的快速发展与应用,人们的注意焦点已从受体转移到基因翻译因子和基因表达的变化上, 其中, 神经营养因子系统, 特别是脑源性神经营养因子(bdnf ,brain-derived neurotrophic factor) 的作用不容忽视。[1]已经发现bdnf和多种疾病的发病和治疗存在相关性, 如精神分裂症、阿尔茨海默病、抑郁症、帕金森病、脑缺血性疾病、多发性硬化、视网膜神经病变、糖尿病性末梢神经病变等。[2]
以下简单介绍国内外关于脑源性神经营养因子和抑郁症的研究进展。
1 bdnf理化特性及其功能
脑源性神经营养因子( brain-der ived neurotrophic factor, bdnf) 是神经营养因子家族中最具代表性的成员之一, 1982 年由德国神经生物学家barde 等从猪脑提取液中分离出来,是一种分子量为12. 3 kd 的碱性蛋白质,广泛分布于大脑皮质、海马、基底前脑、纹状体和隔区, 尤以海马和皮层含量最高。bdnf 对多种神经元具有促进生长、分化、营养、保护的作用,能增强突触联系,影响神经递质、神经营养因子的合成,且与学****记忆功能有关[3] ,其生理作用的发挥是其基因定位于11p13, 酪氨酸激酶受体b( tyrosine kinase receptor, trkb)是其特异性受体, 当bdnf 与trkb结合时, 受体分子二聚化, 其多个酪氨酸残基快速自动磷酸化。磷酸化的转录因子移入细胞核并启动细胞内信号转导途径, 从而产生相应分子对神经元的保护、促进再生作用。
神经生长因子(n gf) 对于中枢及外周的神经损伤均具有保护作用,近来有学者认为其对中枢神经元保护作用主要通过以下4 种机制: ①抗自由基作用; ②拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性; ③稳定细胞内ca2 + 水平; ④抑制神经细胞凋亡[4] 。bdnf 主要通过激活不同的信号传导通路完成促存活作用,其中与神经保护作用相关的细胞内信号传导通路主要有2 条:胞外信号调节激酶1/ 2 (extracellular , sig-nal-regulated kinase , erk1/ 2) 信号通路和磷酸肌醇-3 激酶(p hcxsp hoinositide3-kinase ,pi-3-k) / 丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶
(akt ) 信号通路[5] 。
2 bdnf与抑郁症
目前, 不少研究都发现bdnf 和抑郁症的发生和治疗效果相关, 主要集中于患者和动物模型外周血bdnf水平测定、患者bdnf 基因结构性研究、利用动物模型进行bdnf 基因表达研究及bdnf的作用机制研究。
:1997年vaidya va等最早探讨应激与bdnf关系的动物实验采用了束缚应激的方法, 对大鼠进行急性或慢性的物理约束, 结果发现bdnf mrna在海马的表达水平明显下降, 以齿状回、海马的ca1和ca3锥体细胞层最为显著。采用其他应激源的动物实验也得出相似的研究结果, 诱导啮齿动物产生类抑郁行为的实验表明应激可调节内源性bdnf的表达[6]。研究提出bdnf - trkb的传导途径为新型抗抑郁药的发展提供了一个有效的作用靶点,能提高大鼠海马camp反应结合蛋白(creb) 的水平, 而creb 正是调节bdnf的细胞核内转录因子。a ltar等[7]对10 次连续电痉挛治疗( ect )后的小鼠大脑中bdnf因子影响的研究发现, 大脑各部位的bdnf均有增加, 在注射单***氧化酶a 和b之后, 也有类似的作用, 但增加的幅度较少。由此认为, 对药物疗效不佳的抑郁, ect的疗效与bdnf增加是一致的, 而低水平的bdnf可以通过影响5- 羟色***( 5- ht)的含量参与抑郁症形成。karege等[8]通过测定不同生长发育阶段小鼠的血清和脑部的bdnf 水平显示小鼠脑组织中bdnf 和血清中bdnf水平呈正相关, 提示血清bdnf 能反映脑部bdnf水平的变化。另有研究[9]显示抑郁症患者血清bd