迷走神经刺激治疗难治性癫痫.doc

迷走神经刺激治疗难治性癫痫
迷走神经刺激(vagusnervestimulation,VNS)作为难治性癫痫的一种新疗法已愈来愈多地应用于临床。20世纪30年代,Bailey等人在刺激迷走神经时,首先观察到脑电图在前额区有快活动,50~70年代,Magnes和Serkoy等人分别发现在刺激迷走神经时,脑电图去同步化和同步化表现,而且可减少皮质棘波,且在海马产生诱发电位。80年代,Zabara等人在猴和狗癫痫模型上证实刺激迷走神经可减少或终止癫痫发作。90年代Penry等人将这一方法用于适当抗癫痫药物治疗无效的癫痫患者,取得初步成功。1996年Cyheronics公司在法国召开了世界首次迷走神经刺激学术会议。1997年7月,美国食品与药品监督管理局批准了迷走神经刺激用于治疗年龄超过12岁和***难治性癫痫患者,我国刘玉玺于1995年率先在我国开展了这一疗法。
一、迷走神经刺激治疗癫痫的神经解剖学基础
迷走神经是行程最长、分布范围最广的脑神经,含有副交感纤维、一般内脏感觉纤维、一般躯体感觉纤维和特殊内脏运动纤维。传出神经纤维起源于疑核和迷走神经背核,主要支配咽喉的横纹肌和胸腹的大部分内脏器官。传入纤维成分占迷走神经纤维的80%,大部分止于孤束核,小部分止于三叉神经脊束核、网状结构和疑核等核团结构,并通过孤束核向脑桥臂旁核、蓝斑核、中缝核以及丘脑、边缘系统和大脑皮质等结构进行投射,形成广泛的纤维联系。正是由于迷走神经传入、传出纤维与中枢和外周神经形成的广泛而复杂的联系,才使得迷走神经刺激作用于全脑,提高全脑的抑制水平,因而成为迷走神经刺激抗癫痫机制之一。
二、迷走神经刺激治疗癫痫的电生理机制
迷走神经由三种不同的纤维组成:A类纤维为粗大有髓纤维,传导速度最快,兴奋阈值最低;B类纤维为较小有髓纤维,传导速度次于A类纤维,兴奋阈值居中;C类纤维为无髓纤维,传导速度最慢,兴奋阈值最高。过去,许多学者都认为VNS的作用是先兴奋无髓的C类纤维,继而再兴奋网状激活系统。但是,有些学者并不这么认为,因为VNS治疗癫痫所用的刺激参数并不足以兴奋C类纤维。Krahl等用辣椒素选择性毁损大鼠的C类纤维,并用戊四氮诱导其癫痫发作,发现VNS还是能够有效地减轻发作程度,因此说明激活C类纤维在VNS控制发作中并非必须。Zagon等在细胞水平上对动物模型进行了研究,发现低强度刺激能够作用于有髓的A类和B类纤维,并使大脑皮质的锥体神经元活化。成串的迷走神经刺激可以使锥体神经元细胞产生显著的缓慢超极化,降低兴奋性。这提示,VNS可使神经元产生慢性的超极化,从而降低神经元兴奋性,抑制同步化放电,减少癫痫发作。
三、迷走神经刺激治疗癫痫的神经递质变化
脑内兴奋性递质和抑制性递质的失衡也是导致癫痫发作的原因之一。近年来人们针对VNS在抗癫痫过程中引起的神经递质改变进行了研究。
:VNS可以通过减少兴奋性递质、增加抑制性递质来控制癫痫发作。γ-氨基丁酸(GABA)的增加或者谷氨酸的减少都能够降低癫痫发作的易感性。Zhang等采用原位杂交和免疫组化方法观察了VNS对戊四氮(PTZ)致癫痫大鼠丘脑网状核谷氨酸受体NMDARlmRNA及以BA受体GABA(A)Rα1亚单位mRNA的变化。结果显示预先经过VNS处理的大鼠与PTZ组大鼠相比,在痫性发作减轻的同时,丘脑网状核NMDARlmRNA表达明显减少,GABA(A)Rα1mRNA表达明显增加。这表明,VNS可能通过抑制丘脑网状核兴奋性神经递质受体NMDAR的活动,增加抑制性神经递质GABA受体的活动降低大脑皮质的兴奋性,从而提高癫痫发作的阈值,抑制癫痫的形成及发展。Marrosu等则采用123I-iomazenilSPECT对VNS治疗的难治性癫痫患者术前及术后1年中大脑皮质GABA(A)R密度进行观察,发现VNS治疗能使GABA(A)R密度正常化,提示VNS的作用可能是调节与致痫灶相关的大脑皮质兴奋性来减少癫痫发作,而GABA(A)R的可塑性则在其中起重要作用。
***类神经递质的研究单***类神经递质系统也在VNS抗癫痫机制中发挥了重要的作用。迷走神经的传入纤维通过孤束核投射到去甲肾上腺素能和5-羟色***能神经调节系统。这些系统在脑内的纤维联系十分广泛,并通过兴奋和抑制作用来调节大脑活动。Krahl等发现,用神经***6-羟基多巴***选择性破坏大鼠的蓝斑核去甲肾上腺能神经元,可以减弱或抑制VNS的抗癫痫作用。Hammond等和Beg-Menachem等先后研究了VNS治疗前后患者脑脊液中氨基酸和单***类神经递质代谢产物的变化。均发现VNS可以使癫痫患者脑脊液中的高香草酸(HVA)和5-羟色***代谢产物5-羟基吲哚酸(5-HIAA)明显增高。