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CYP2C19基因与药物代谢相关性研究进展
作者:杜红丽王靖方崔建勋凌飞魏冬青王小宁
【关键词】 CYP2C19;SNP;单倍型;药物代谢;个性化药物设计
基因组多态性是导致药物反应多态性的重要因素。人类群体中大约存在1 000万个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点,相邻SNPs的等位位点倾向以整体形式遗传给后代。位于染色体某一区域的一组相关联的SNPs等位位点被称作单倍型(haplotype),大多数染色体区域只有少数几个常见的单倍型(频率>5%),但它们代表了群体中大部分的多态性,可见单倍型更能描述人类常见的遗传多态模式。在很多情况下,研究焦点已经从效应SNPs(causative SNPs)转移到效应单倍型(causative haplotype)[1]。2002年,国际科技界启动了“国际人类基因组单倍型图计划”,即HapMap计划,以期标出人类染色体上的单倍型及这些单倍型的标签SNPs[2]。目前HapMap计划已取得了重大进展,2007年10月公布了包含超过310万个SNPs的第二代人类基因组单倍型图谱[3],这为研究人类疾病以及研究人类对药物和环境的反应等提供了重要的生物信息。
CYP2C19是一种十分重要的药物代谢酶,主要存在于肝脏微粒体内,许多内源性底物、环境污染物以及临床上大约2%的药物都由其催化代谢。研究发现,CYP2C19基因多态性可影响到许多重要临床应用药物的代谢,如omeprazole、diazepam、imipramine、propranolol等,是引起个体间和种族间对同一药物表现出不同代谢能力的原因之一[4,5]。CYP2C19基因的许多功能多态位点已被鉴定,如具有等位基因CYP2C19*2[6]和CYP2C19*3[7]的CYP2C19酶对药物底物的代谢强度弱,但这2个等位基因并不能解释所有的弱代谢,在不同的群体中可解释的弱代谢比例从小于50%到大于90%[8],推测其表型与更多的功能多态位点相关。鉴于CYP2C19的重要性,本课题组利用相关文献资料、HapMap数据库生物信息资源以及本课题研究进展,分析总结了CYP2C19基因型、单倍性与药物代谢的相关性,为进一步利用单倍型进行个性化药物设计提供理论基础。
1 CYP2C19基因SNP与药物代谢
人CYP2C19基因位于10号染色体上, kb,含9个外显子和8个内含子。其mRNA序列、、。目前NCBI dbSNP数据库收录了该基因相关的SNP共318个,包括编码区SNP(cSNP)21个,分别位于mRNA序列的1、55、99、221、276、358、365、390、431、502、636、680、681、903、990、991、1059、1228、1251、1316和1440位,其中没有引起氨基酸改变的有8个,分别为99、390、681、903、990、1059、1251和1440位;而文献已报道与酶活性、药物代谢相关的效应cSNP有:1(A→G,Met [M]→Val [V])、358(T→C,Trp [W]→Arg [R])、395(G→A,Arg [R]→Gln [Q])、431(G→A,Arg [R]→His [H])、636(G→A,Trp [W]→[Ter[*]])、680(C→T,Pro [P]→Leu [L])、681(G→A,mRNA剪切缺陷)、1297(C
→T,Arg [R]→Trp [W])和1473(A→C,[Ter[*]]→Cys [C]),这些效应cSNP对应的CYP2C19等位基因分别为:CYP2C19*4[9]、CYP2C19*8[10]、CYP2C19*6[11]、CYP2C19*9[12]、CYP2C19*3[7]、CYP2C19*10[12]、CYP2C19*2[6]、CYP2C19*5[13]和CYP2C19*12[12]。
其中,CYP2C19*2突变会引起高加索人和日本人群抗痉挛药物(mephenytoin和Smephenytoin)的弱代谢[6,11]。CYP2C19*3可部分解释日本人群抗痉挛药物的弱代谢,联合 CYP2C19*2可100%解释该人群抗痉挛药物的弱代谢,即日本人群抗痉挛药物的弱代谢是由这两种突变引起的[7]。CYP2C19*4等位基因主要在高加索人群中被发现,也是抗痉挛药物弱代谢的等位基因之一,可解释高加索人群3%的弱代谢[9]。CYP2C19*5是罕见的突变基因,在高加索人群和中国白族人群中被发现,发生频率非常低(%,高加索人