Th17细胞在类风湿关节炎中的作用机制.doc

Th17细胞在类风湿关节炎中的作用机制
(作者:___________单位: ___________邮编: ___________)
【关键词】 Th17细胞;白介素17(IL17);类风湿关节炎
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是以对称性多关节病变为主要表现的慢性自身免疫性疾病。RA病因不明,自身免疫反应和细胞因子被认为在RA发病中具有重要的作用。目前辅助性T细胞(Th)根据产生细胞因子种类的不同分为4个亚群:Th1,Th2,Treg和Th17。Th17细胞是最近发现的一种不同于Th1和Th2的新型CD4+T细胞亚群,以分泌IL17,IL6,TNFα而不分泌IFNγ和IL4为特征[1,2]。

本文就Th17/IL17在RA中的作用机制作一综述。
1 Th17细胞概述
Th17细胞的发现源于对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)以及对胶原诱导的关节炎(collageninduced arthritis,CIA)的研究。传统上认为,上述两种自身免疫病是由Th1细胞介导的。新近研究发现,清除或中和T
h1型细胞因子IFNγ或IL12的功能,并不能预防或减轻EAE和CIA疾病的进程,而中和IL23的功能则延缓了疾病的进程[3]。随后的研究证实IL23的缺失降低了体内IL17+T细胞的比例,并不影响IFNγ+T细胞的含量,认为IL23, IL17+T细胞与自身免疫病密切相关。IL17+ T细胞缺失可以使EAE等自身免疫病的发病受到抑制,认识到EAE的发病因素是IL17+T细胞而不是经典的Th1细胞。现已知IL17+ T细胞与Th1,Th2,Treg细胞分化之间存在相互拮抗的关系,封闭促进Th1及Th2分化的因素(如敲除IL4,IFNγ基因)有利于IL17+T细胞的分化。Th17细胞的分化受许多细胞因子的调控。在小鼠的体外实验模型中,TGFβ和IL6联合作用可以诱导Th17的分化[4]; IL1β和TNFα能够促进TGFβ和IL6诱导的Th17细胞的分化;IL12家族成员IL23能够促进Th17细胞的扩增和维持。但在体外,单独的IL23不能诱导Th17的分化,IL23只能作用于记忆CD4+T细胞,并使其分泌IL17[5]。Th1细胞和Th2细胞产生的细胞因子IFNγ和IL4能抑制多克隆刺激下Th17细胞的分化。目前证实Th17细胞的特异性转录调控因子为RORγt等[6]。Th17细胞分泌的细胞因子除了IL17(IL17A)外,还包括IL17F以及IL21,IL22,IL6,TNFα,因此Th17细胞被认为是一类重要的介导炎症反应的细胞[7,8]。
2 Th细胞的分化方向
选择性激活Th1或Th2细胞是许多免疫应答发生的关键所在,而初始T细胞向Th1或Th2分化完全取决于APC产生的细胞因子。初始CD4+T细胞在不同条件下分化为不同的Th亚群:在IL
12和IFNγ诱导下分化为Th1细胞;在IL4诱导下分化为Th2细胞;在TGFβ和IL6诱导下分化为Th17细胞;在TGFβ单独诱导下分化为Treg细胞。在T细胞区,抗原提呈细胞(antigen presenting cells,APC)提呈抗原给Th0,同时分泌不同细胞因子,使Th0分化成Th1或Th2进入循环而左右获得性免疫应答的类型。研究表明,APC接受刺激的性质和微环境以及APC的起源是决定初始CD4+T细胞发生Th1或Th2应答的关键因素。IL12是APC的重要产物。IL12与Th表面IL12R结合,使Th0向Th1分化并分泌IFNγ,激活效应细胞的细胞毒及吞噬功能。APC分泌IL12促进T细胞产生IFNγ,而IFNγ反作用于APC促进其产生IL12。该正反馈机制可使机体短时间内就形成强大的细胞免疫应答。IL10能以Th依赖或不依赖两条途径抑制APC分泌IL12,并通过阻碍APC的早期成熟,抑制APC分泌IL12对APC自身的正反馈作用。IL23也由APC分泌,通过高亲和受体IL23R传导信号。IL23R存在于多种免疫细胞表面,如活化/记忆T细胞、NK细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等。与IL12R相反,IL23R在小鼠记忆CD4+T细胞中高度表达,而在幼稚T细胞中仅低水平表达,已知IL23对记忆性T细胞有选择性作用。在对P19-/-小鼠的研究中证实,IL23并不影响Th1的分化[9]。相反,IL
23是诱导Th17细胞扩增和存活的关键因子。Th细胞的分化方向见图1[10]。
3 Th17/IL17的功能
Th17细胞是不同于Th1和Th2的一种致炎细胞系,Th17的