4-甲氧基-1%2c3-苯二甲酰胺和磺酰胺类化合物合成与地研究.pdf

摘要本文简述了抗血小板聚集药物研究的意义以及血栓和血小板的成冈和发病机制,探讨了抗血栓和抗血小板药物的作用机制、相关药物的构效关系、最新发展和研究状睿报道了个目标化合物的设计合成和其中三个化合物的体外抗血小板聚集活性初筛及急性毒性的初步试验研究。在文献报道和以前本实验室工作基础上,以寻找疗效强、低毒和对多种诱导剂均具有抑制作用的广谱血小板聚集抑制剂为目的,结合对于汉铣擅敢种萍梁推渌寡K药物的认识,选择具有/受体拮抗双重作用机制的吡考他胺为先导化合物,以计算机辅助设计模型为基础,运用药物化学的新药设计原理,以患籽基一一苯二甲酰胺为母核,设计合成了瞿勘昊衔颬~桓萆锏缱等排原理,用磺酰氨基取代吡考他胺结构中的酰氨基,以患籽趸籰,槐蕉酋0肺母核设计合成瞿勘昊衔颬一。所制得的个目标化合物均未见文献报道,,对化合物、辛颂逋饪寡P“寰奂钚猿跎负图毙毒性初步试验。结果表明,龌衔锏目寡P“寰奂钚跃哂谘粜远哉找┪镞量妓胺,急性毒性均达到/,基本无毒性。这些工作为实验室进行新药的进一步试验和研究提供参考和依据。关键词:抗血小板聚集吡考他胺籽趸,..苯二磺酰胺合成
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第一章绪论抗血小板聚集药物研究的重要性小板的黏附、聚集和释放功能,从而可以降低心血管疾病的发型卜。抗血小板聚集药物中和周围血管病。心脑血管疾病的病理基础是动脉血栓的形成,血小板聚集在这个过程中起重要影响作用。随着人们生活水平提高,人口老龄化加速,生活节奏加快,对血栓性疾病发生机制认识的加深,血栓病越来越受重视。抗血小板聚集药物可以抑制血现在成为危害人类健康的严重疾病之一的就是随着人群中血压高、血脂高、高脂化发展,心力衰竭脑猝死等心脑血管系统疾病。根据专业部门的统计,年至昶间,心血管患者的死亡人数大约有万,促使人类死亡和残疾的首要原因就将是心脏人数的%,接近万人患有心血管疾病【;排在恶性肿瘤和脑血管意外死亡率之后,管和肿瘤等慢性疾病影响的比例比发达国家更大。目前,我国制药企业和研发机构要从科研的高度前瞻性地开发更多服用方便、疗效确切的预防药物。跟据调查显示】,我们国家抗血小板药物的市场规模已经在亿元以上,年销售增长幅度在%左右。国内药物市场来看,抗血小板凝集类药物已经占据抗抗血小板聚集药物通过不同环节抑制血小板功能,阻滞血栓形成,按作用机制分为种蒲Kㄍ锳,盏嫉难P“寰奂园⑺酒チ为代表。⒙冗粮窭为代表;增加含量可抑制血小板凝聚,阻滞血栓形成;P“逄堑鞍譏/受体拮抗药,抑制血小板聚集的最终共同途径,代表药物为阿昔单抗⑻媛薹前、埃替巴肽。在现代社会中血栓病是一种较为常见的心脑血管疾病,包括心脏病谛牟、脑卒病和中风。,占总死亡我国大城市居民心脏病死亡率达./万人。我国处于职业巅峰期的人群受到心脑血血栓药物市场首位。从相关分析可以看出,抗血小板凝聚类药物的增长情况良好,近年来的增长率为%ァK裕寡P“寰奂┪锏难芯渴欠浅V匾:途哂猩缁嵋庖宓摹以下四类:种贫姿嵯佘珹盏嫉难P“寰奂脏缏绕ム
血小板内含量,抑制血小板聚集。起初,阿司匹林是最早的抗血小板药物,主要应用于无艋蛭唇邮苋芩ā⒖凝治疗的心、脑血管动脉血栓疾病。分析再次肯定的一级预防疗效,在治疗通过这个作用过程来阻断生成,而后者刚好就是血小板聚集的一个关键的核心的重吕爱刚等【坑帽茸欠ü鄄炝四崛旱仄郊澳崛旱仄接氚⑺酒チ趾嫌迷谕锰逋舛匝P“床治疗中不准备使用,这样一来进一步开拓了市场需求,进而使其销售额占据了抗血栓降低前列环素的合成,对作用不能稳定对抗和平衡,而且对胃肠道消化部位产生不适的反应。人们将推渌目寡Kㄒ┪镆黄鹗褂茫岣甙⑺酒チ忠┪镒饔茫档鸵物对受试机体不适反应的发生,会成为以后的新的研究方向。血栓素琓从梢砸种苹ㄉ南┧峄费趸的代谢产助作用下生成。鱼油制剂主要成分是二十碳五烯酸投剂┧。在一项动物实验数据中,鱼油制剂在动物的动脉腔罩降低了术后血小板的黏附作用,增强血小板细胞的活动功能,很大程度上降低手术副作用影响,防止早期血栓形成,降低姿岫济抑制剂血小板内的谙佘账峄坊傅拇呋律蒫琧诹姿岫ッ傅淖饔下代谢成,通过依赖蛋白激酶调节血小板功能。血小板聚集本质上是一个南宋鞍自帕蹋P“寰奂δ苁艿窖P“迥诘腸康鹘冢当含量增加,可以激活蛋白激酶,使蛋白磷酸化,兴奋钙泵并抑制从储库中释放,从而抑制血小板的聚集;因此腺苷酸环化酶激活剂和血小板磷酸二酯酶抑制剂均可增加状锬哂锌寡P“寰奂饔玫钠渌┪铩Kㄍ种萍⑺酒チ急性心肌梗死筒晃榷ǖ男慕释矗硗饣褂行募」K对し赖募阜矫妫致认为泻芎玫男Ч0⑺酒チ忠环矫婵梢灾瘟蒲Kǎ硪环矫婵杉跎僦芪Ф瞿血栓的形成。年,相关专家就阐明了低浓度阿司匹林的主要治疗疾病的原理,是不可逆阻断乙酰化环氧