白屈菜红碱诱导细亡的机理综述.doc

白屈菜红碱诱导细胞凋亡的机理综述【关键词】 白屈菜红碱;,,细胞凋亡摘要:笔者回顾了10多年来白屈菜红碱诱导细胞凋亡的细胞和分子机理的研究,总结这些机制包括白屈菜红碱对BclXL和PKC的复杂作用,促进Cytc的释放和ROS的产生以及对微管蛋白的抑制作用;同时简要地介绍了相关的实验。关键词:白屈菜红碱; 细胞凋亡ReviewontheMechanismofApoptosisInducedbyChelerythrineAbstract:Thisarticlereviewsrecenttenyears’investigationsinthemolecularandcellularmechanismsofactionsbywhichchelerythrineinducescellsapoptosis,plexfunctionsofchelerythrineonBclXL(anantiapoptosismemberofBclfamily)andPKC,. Keywords:Chelerythrine; Cellsapoptosis 白屈菜红碱属于苯并菲啶类碱,其***化物分子分子式是C21H18NO4Cl,分子量是,能溶解于水和DMSO。对它的药理作用的研究由来已久。Steven等[1~7]在体外实验中证实白屈菜红碱对9种肿瘤细胞(HT29,MCF7,MCF7ADR,DaOY,SQ20B,SCC61,JSQ3,SCC35,LnCaP)表现细胞毒性。细胞通过不同浓度的白屈菜红碱处理在37°C下孵育h,其ED50的范围是2~μm[8]。对化学和放射耐受的肿瘤细胞株包括SQ20B,JSQ3,61表现了与其它相同的剂量-效应曲线。值得好奇的是在对SQ20B细胞产生相同的作用时,白屈菜红碱和顺铂的药物剂量相当[9~10]。在体内,肿瘤模型导致肿瘤生长抑制,接受药物处理组大鼠 1 白屈菜红碱和Bcl2家族 白屈菜红碱抑制BclXLBH3的相互作用已经证明BAK和BAD蛋白的BH区必须结合到BclXL才能发挥它们促凋亡的作用[11~13],进一步证明BAKBH3缩氨酸单独就有诱导多种细胞凋亡的作用[14~17],暗示促凋亡蛋白的BH区和Bclχl的相互作用在促凋亡信号的调节中具有重要意义,因此能够抑制BclXLBH区相互作用的的小分子化合物能够潜在地充当凋亡调节器。基于FP技术设计一个高通量的筛子旨在鉴别能够阻断BclXL和BAK的BH3区相互作用的化合物[18],总共10423种来自于植物、放射菌类真菌类、海洋无脊椎动物、海声细菌的提取物被筛选[19],其中12种提取物被选取用来分离活性成分,而发现4种植物提取物的有效成分都是白屈菜红碱,[19],证明白屈菜红碱是BclXLBH3的相互作用的抑制剂。 白屈菜红碱阻止了BclXL和BAX之间的相互结合BclXL与BAX的结合是BclXL发挥作用的前提,而当BAX在细胞内超表达,并形成同源二聚体时,细胞对死亡信号的反应增强。所以BCL2与BAX的比例,即BCL2/BAX异源二聚体与BAX/BAX同源二聚体的比例,决定了细胞对凋亡信号的反应。白屈菜红碱能够阻止BAX与Bcl2的结合,白屈菜红碱对BAX和BclXL的作用是特效的,有趣的是白阻止BAX对Bcl2的结合呈剂量依赖性[19~25]。 白屈菜红碱诱导BclXL过表达细胞SHSY5YCells凋亡过表达Bcl或者BclXL能够阻止细胞多种形式的细胞死亡诱导刺激,例如放射和很多生化药物[26,27],限制浓度的内生因子所提供的先于线粒体步骤的凋亡信号途径能够被BclXL过表达所阻止[19]另一方面,如果一种化合物能够直接作用于BclXL,它就应该能轻易地克服这种蛋白的作用,因为细胞蛋白的浓度,即使在过表达的情况下相对于可以获取的小分子化合物也是有限的。为了验证这个假设,Mark等人制作了过表达BclXL的SHSY5Y细胞。在这种细胞里BclXL的水平大大地被提高,然而其它的Bcl2家族成员例如BAX,BAK,和BID相对保持在一个稳定的适度下调的B水平。在2μmol/L以下的低浓度,过表达的BclXL能够产生对白屈菜红碱杀伤作用的抵抗。在高浓度,白屈菜红碱越过BclXL的保护作用而诱导这种细胞凋亡[19]。这个数据显示白屈菜红碱诱导凋亡是直接抑制BclXL/Bcl2。当前验证的BclXLBH3相互作用的抑制剂本质上都是促凋亡剂。在延误肿瘤生长的实