神经生长因子与细胞凋亡的研究进展.doc

神经生长因子与细胞凋亡的研究进展胡雨云(综述林永,翁山耕(审校关键词: 神经生长因子;凋亡;受体,神经生长因子中图分类号: R329125 文献标识码: A 文章编号: 167224194(2005S020016203收稿日期:2005203216 修回日期:2005205219基金项目:教育部重点科研项目、福建省教育厅重点科研项目(JA03084,福建省科技攻关计划资助项目(2001Z036作者单位:福建医科大学附属第一医院普外科,福州 350004作者简介:胡雨云(1978~,男,福建医科大学2002级硕士研究生神经营养因子(NT家族包括神经生长因子(NGF、大脑衍生神经营养因子(BDNF、神经营养因子3(NT23、神经营养因子4/5(NT24/5等。而NT受体有两类:一类是低亲和力的受体p75,它能和所有的NT结合;另一类是高亲和力的受体酪氨酸激酶A、B和C(TrkA、B和C。NGF结合TrkA,BDNF结合TrkB,NT23结合TrkB及TrkC,NT24/5结合TrkB[1]。NT家族成员能够促进发育中的感觉神经元及交感神经元的存活及分化,营养成熟的神经元并维持其正常的生物学功能。而NGF是第一个被发现,也是目前为止研究得最清楚的一个NT。近年研究发现,NGF除了具有NT的一般功能外,还可以诱导细胞凋亡。这一功能是通过p75来介导的,并迅速成为近几年来生命科学界所瞩目的焦点之一。1 对p75信号传导功能的认识111 p75激活凋亡信号 p75有肿瘤坏死因子(TNF家族的特点,在结构上与B细胞抗原,TNF受体和Fas抗原(APO21有同源性,能促进细胞凋亡。NGF通过p75激活小分子GTP结合蛋白、核转录因子(NF2κB和c2Jun氨基端激酶(JNK,最终导致细胞凋亡。p75基因敲除的动物,它的那些表达p75的细胞数量有增加的趋势,并且这些细胞凋亡明显减少,末端脱氧核苷酸转移酶介导的尿苷脱氧三磷酸缺口末端标记(TUNEL检测细胞凋亡数明显降低。进一步研究发现,在海马神经元中,NGF通过p75产生促凋亡效应,而在p75表达缺失的细胞中,使用NGF培养对细胞凋亡效应无影响[2]。p75介导的凋亡机制与多种细胞因子、激酶有关。其中丝裂原相关的蛋白激酶(MAPK、JNK、半胱天冬酶(Caspase等起着重要作用。在交感神经中,NGF与p75结合激活JNK引起细胞凋亡。相反,一旦使JNK途径受阻,即使NGF与p75结合,p75介导的细胞凋亡效应也大大降低[324]。2004年Takman等用NGF预处理表达p75的PC22细胞,发现细胞外信号调节激酶c2JNK及MAPK随时间变化明显激活[5]。BDNF结合到p75也可激活JNK引起细胞凋亡[6]。大多数细胞凋亡发生需要Caspase分子的激活,Caspases是细胞凋亡的指挥中枢之一,它们通过切断与周围细胞的联络,重组细胞骨架,关闭DNA复制和修复,破坏DNA与核结构,诱导细胞显示吞噬和整合为凋亡小体的信号等,在细胞凋亡中起着重要作用。Caspases家族成员拥有相似的氨基酸序列、结构和底物特异性,共约14个,其中Caspase22、23、26、27、28、29、210是细胞凋亡的执行者。而NGF与p75结合使Caspase23、26、29快速激活,导致细胞凋亡。p75介导的凋亡激活机制虽未完全阐明,但NGF与其受体p75结合的确能诱导细胞凋亡,这为将来临床治疗一些相关的疾病,促进或抑制靶细胞凋亡开辟了一条新的途径。112 p75诱导细胞存活与增生 2002年Yan等研究发现,NGF诱导的细胞凋亡效应可以被Trk阻滞剂阻断,而不能被p75受体阻滞剂所影响[7]。这就使人们想到NGF与p75受体结合诱导的促凋亡效应可能受NGF与TrkA结合的促存活效应影响,而且NGF与p75受体结合可能诱导促存活信号,并通过TrkA起作用的。在体内外p75可以被P38磷酸化,而NGF与p75结合增加P38的活性,这机制部分解释了在一定条件下为什么NGF结合p75会增加细胞的存活[8]。p75和其他的TNF受体家族成员都有促存活和促凋亡的双重作用,它们是通过转录因子NF2κB激活起作用的。NF2κB通常以P65/P50异二聚体形式与抑制蛋白转录因子抑制子(Iκb结合,以非激活状态存在于细胞质中。当细胞受到刺激时,Iκb被上游的Iκk磷酸化导致Iκb降解,Iκb的降解使异二聚体P65/P50移位于细胞核,调节靶基因的转录。NGF与p75结合可诱导P65核移位,调节NF2κB的活性[9]。在无血清培养的PC12细胞中,61 福建医科大学学报 2005年8月第39卷增刊NGF激活NF2κB,维持蛋白激酶C21水平,促进细胞存活与分化。用NF2κB活性抑制剂可阻断NGF刺激的细胞存活和蛋白激酶C的表达[1