间充质干细胞治疗类风湿关节炎的基础研究进展.doc

・1348・・综述・间充质干细胞治疗类风湿关节炎的基础研究进展蒋志琼唐中袁国华谭竟类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是以慢性、进行性、对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性疾病。在我国的发病率为0畅32%~0畅36%,同时还是造成我国人民劳动力丧失和致残的主要病因之一[1]。RA发病涉及遗传因素、环境因素、机体的自身免疫异常以及性激素,但是具体的病因及发病机制目前尚不清楚,亦无特异的治疗,越来越多的研究认为T细胞的免疫异常介导了疾病的发生与发展。间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSCs)除在组织重建中具有重要作用外,还具有独特的免疫调节作用,而其调节作用又以T细胞为主。在混合淋巴细胞反应中能抑制T细胞的增殖,并改变其细胞因子的分泌格局,以抑制炎性反应为主。那么,在T细胞介导的RA中,MSCs是否存在异常,MSCs还能否通过发挥免疫负调节作用从而达到对异常T细胞的抑制?本文就MSCs治疗RA的基础研究结果做一综述。一、MSCs的生物学特性及其对T细胞的免疫调节作用MSCs因其独特的生物学特性引起了广泛的研究。MSCs目前已经能够从骨,体外培养增殖迅速,经适当的诱导可向中胚层的骨细胞、软骨细胞和脂肪[10]髓、骨外膜、肌肉、滑膜、滑液、肝脏、外周血、脐带血以及脂肪等组织中分离获得化[2唱9]细胞转化[11唱13],同时还能向内胚层和外胚层的神经细胞、肝细胞、内皮细胞分,作为组织工程研究的细胞来源。体外研究发现MSCs与异基因外周血单个核细胞或同种异体T淋巴细胞共培养不能引起同种异体T细胞的增殖反应,提示MSCs具有弱免疫原性,这可能与MSCs表达极低水平的MHC唱Ⅰ类抗原,不表达MHC唱Ⅱ类抗原及FasL,也不表达B7唱1、B7唱2、CD40及CD40L等T细胞活化[14]所需的共刺激分子有关。但大量的研究结果显示,MSCs对非特异性和特异性T细胞增殖均具有明显的调节作用,而且不受主要组织相容性复合物的限制,无作者单位:637000 四川南充,川北医学院附属医院风湿免疫研究所(蒋志琼、唐中、袁国华);川北医学院附属医院风湿血液内科(谭竟),检验科(唐中)通讯作者:唐中,Email:tz5331@・1349・论来自供体、受体或第三者的MSCs均具有抑制T细胞增殖的作用,且这种抑制作用呈剂量依赖性。对其机制的研究发现,MSCs是通过抑制细胞周期蛋白D1、E、A、B的表达和cdk2、cdk4的活化,使T细胞停留在G0/G1期从而达到抑制[16]γT细胞的克隆扩增,并导致活化T细胞的存活时间延长。另外,MSCs经IFN唱刺激活化后能表达吲哚氨2,3唱过氧化酶(IDO),IDO是一种能降解必需氨基酸色氨酸的胞内酶,通过耗竭色氨酸抑制异体T细胞增殖。此外,MSCs还能抑制Th1细胞分泌IFN唱γ、IL唱2,促进Th2细胞分泌IL唱4、IL唱10。IFN唱γ能诱导Th0向Th1/[17唱18]Tc1转化,IL唱10能诱导Th0向Th2/Tc2转化。IL唱4是Th2细胞分泌的一种免疫负调节因子,能够抑制Th1细胞分泌IL唱2、IFN唱γ等因子,起诱导免疫耐受的作用。最终引起Th1/Th2细胞因子的产生比例失衡,以抑制炎症反应为主。二、RA的免疫学发病机制RA具体的病因和发病机制目前尚未完全明了,随着对T淋巴细胞亚群