谷氨酸循环及谷氨酸兴奋性毒性.doc

谷氨酸循环及谷氨酸兴奋性毒性众所周知,谷氨酸是中枢神经系统最重要的兴奋性神经递质。谷氨酸不能通过血脑屏障。在脑内合成Glu的途径有4条[1]:(1)α-***戊二酸接受氨基产生Glu;(2)γ-氨基丁酸(γ-amino-bu-tyricacid,GABA)经GABA转氨酶形成Glu;(3)鸟氨酸在鸟氨酸转氨酶的作用下产生谷氨酸半醛,后者进一步生成Glu;(4)谷氨酰***在谷氨酰***酶的作用下水解成Glu。而其中只有第4条途径来源的Glu发挥神经递质的作用。—谷氨酰***循环神经系统中,神经胶质细胞(主要是星型胶质细胞,AC)与神经元的比例约为10:1。AC介于神经元与毛细血管之间,是血脑屏障的重要组成部分。正常状态下,神经元胞浆的Glu浓度在10mM/L,AC胞浆的Glu浓度在50至几百μM/L,,突触间隙为1μM/L,而突触终端囊泡可达100mM/L,胞内外Glu的浓度相差万倍以上。突触传递过程中,神经冲动传导至神经突触,神经末梢去极化,突触小泡通过突触囊泡和质膜融合而从神经元释放(即胞吐作用)。囊泡释放的Glu可使突触间隙的浓度由静息的1μM/,。[2]作用于突触后膜的各型Glu受体,传递神经冲动,发挥生理作用,同时,触发负反馈调节,并由AC膜上的谷氨酸转运体摄取,神经胶质细胞具有很强的Glu摄取能力,并含有谷氨酰***合成酶,能将Glu转变成谷氨酰***,再转运至突触前神经末梢胞质中,经谷氨酰***酶脱氨生成Glu。同时,一部分经谷氨酸脱羧酶催化生成具有抑制作用的GABA。接着,Glu通过位于囊泡上的谷氨酸转运体将其转位进入囊泡内腔,并储存于囊泡中。在静息神经元(restingneuron)中,Glu在神经末梢的突触囊泡内以很小的膜结合细胞器形式储存。由此形成神经元和胶质细胞之间的“谷氨酸-谷氨酰***循环”(如图)(mGluR)。离子型受体包括:使君子酸受体(Quisqatate,QA)、海人藻酸受体(Kainate,KA)和N-***-D-天门冬氨酸受体(N-Methy1-D-Aspartate,NMDA)等共有十四种亚基,是与通道相连的受体一通道复合物,介导快速兴奋性突触传递过程,与神经系统发育过程中神经网络的形成、学****和记忆过程中的突触传递、可塑性改变等生理过程有密切关系;同时还介导脑缺血、颅脑损伤、神经变性疾病所致的神经元死亡的神经毒作用。后来又发现d-氨基-3-羟基-5-***-4异恶唑呤(AMPA)作用于QA受体,较QA受体本身是更有效的激动剂,所以又称QA受体为AMPA受体。代谢型谷氨酸受体(mGluRs)是一个与G一蛋白偶联的受体家族,通过激活G一蛋白产生第二信使而发挥其生物学效应。根据mGluRs氨基酸序列的同源性、胞内信号转导机制以及药理学特性,分为三型共计八种亚型(表1)。即Ⅰ型:mGluR1,mGluR5。Ⅱ型:mGluR2,mGluR3。Ⅲ型:mGluR4,mGluR6,mGluR7,mGluR8。研究证实,多数mG1uRs位于突触前膜,对谷氨酸(及其它神经递质)的释放发挥负反馈调节,通过突触前机制对谷氨酸的释放产生抑制作用。而I型mGluRs主要位于突触后〔2〕,被激活后可加强离子型受体的效应。mGluR1,5激活细胞内磷酸脂酶C,该酶使磷酸肌醇脂分解为磷酸肌醇(IP23)和二脂肪酰甘油脂(DAG),IP23诱导细胞内Ca2+释放;II型mG1uRs位于突触前而不是突触后[3〕。Shigemot等〔4〕利用免疫组化及电镜技术详尽观察了mG1uRs在海马的分布及突触定位。结果显示,mGluR2,3位于突触前而不是突触后。电镜观察证实了mGluR2,3的突触前定位,但同时发现它们并不是位于释放递质的活性区,而是在远离活性区的外突触区。Yokoi[5〕利用mG1uR2基因敲除的小鼠明确显示了该受体在海马的突触前定位。有报道认为,mG1uR:基因敲除的小鼠并不显示功能异常,这意味着mG1uR2对正常的兴奋性突触传递可能不发挥重要作用[6]。mGluR4,mGluR6,,mGluR8同样位于外突触区。,mG1uR4,mG1uR8对谷氨酸具有很高的亲和力(,,3一38,3一11μM/L)[7],这符合它们的突触定位,因为这四种受体均位于远离活性区的外突触区,不大可能获得与活性区相同的谷氨酸浓度,只有亲和力很高才有可能被激活。 与其它mG1uRs相比,mG1uR7在脑内分布最广,且研究最充分,积累资料也最多〔1,4,7,8]。mG1uR7的突触前定位,恰好位于轴突末梢的活性区,与其他mG1uRs相比,mGluR7与内源性配体谷氨酸的亲和力(EC50>lmmol/L)远低于任何一种突