谷氨酸循环及谷氨酸兴奋性毒性.doc

谷氨酸循环及谷氨酸兴奋性毒性众所周知,谷氨酸是中枢神经系统最重要的兴奋性神经递质。谷氨酸不能通过血脑屏障。在脑内合成 Glu 的途径有 4条[1] : (1) α- ***戊二酸接受氨基产生 Glu ; (2) γ- 氨基丁酸(γ-amino-bu-tyric acid , GABA) 经 GABA 转氨酶形成 Glu ; (3) 鸟氨酸在鸟氨酸转氨酶的作用下产生谷氨酸半醛,后者进一步生成 Glu ; (4) 谷氨酰***在谷氨酰***酶的作用下水解成 Glu 。而其中只有第 4 条途径来源的 Glu 发挥神经递质的作用。一. 谷氨酸—谷氨酰***循环神经系统中,神经胶质细胞(主要是星型胶质细胞, AC )与神经元的比例约为 10:1。AC 介于神经元与毛细血管之间,是血脑屏障的重要组成部分。正常状态下, 神经元胞浆的 Glu 浓度在 10mM/L,AC 胞浆的 Glu 浓度在 50 至几百μ M/L ,胞外则为 , 突触间隙为 1μ M/L, 而突触终端囊泡可达 100mM/L, 胞内外 Glu 的浓度相差万倍以上。突触传递过程中,神经冲动传导至神经突触, 神经末梢去极化, 突触小泡通过突触囊泡和质膜融合而从神经元释放(即胞吐作用) 。囊泡释放的 Glu 可使突触间隙的浓度由静息的 1μ M/L 升高到 mM/L ,维持在此峰值的时间约为 。[2] 作用于突触后膜的各型 Glu 受体,传递神经冲动,发挥生理作用,同时,触发负反馈调节,并由 AC 膜上的谷氨酸转运体摄取,神经胶质细胞具有很强的 Glu 摄取能力, 并含有谷氨酰***合成酶, 能将 Glu 转变成谷氨酰***, 再转运至突触前神经末梢胞质中, 经谷氨酰***酶脱氨生成 Glu 。同时, 一部分经谷氨酸脱羧酶催化生成具有抑制作用的 GABA 。接着, Glu 通过位于囊泡上的谷氨酸转运体将其转位进入囊泡内腔, 并储存于囊泡中。在静息神经元(resting neuron) 中, Glu 在神经末梢的突触囊泡内以很小的膜结合细胞器形式储存。由此形成神经元和胶质细胞之间的“谷氨酸- 谷氨酰***循环”( 如图) GluR 分为亲离子型受体和代谢型受体(mGluR) 。离子型受体包括: 使君子酸受体(Quisqatate,QA) 、海人藻酸受体(Kainate,KA) 和N- ***-D - 天门冬氨酸受体(N-M ethy1 -D-A spartate,NMDA ) 等共有十四种亚基, 是与通道相连的受体一通道复合物,介导快速兴奋性突触传递过程,与神经系统发育过程中神经网络的形成、学****和记忆过程中的突触传递、可塑性改变等生理过程有密切关系; 同时还介导脑缺血、颅脑损伤、神经变性疾病所致的神经元死亡的神经毒作用。后来又发现 d- 氨基-3- 羟基-5- ***-4 异恶唑呤(AMPA) 作用于QA 受体,较QA 受体本身是更有效的激动剂, 所以又称QA 受体为 AMPA 受体。代谢型谷氨酸受体(mGluRs) 是一个与 G 一蛋白偶联的受体家族, 通过激活 G 一蛋白产生第二信使而发挥其生物学效应。根据 mGluRs 氨基酸序列的同源性、胞内信号转导机制以及药理学特性, 分为三型共计八种亚型(表 1)。即Ⅰ型: mGluR1 , mGluR5 。Ⅱ型: mGluR2 , mGluR3 。Ⅲ