新型非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂设计合成及腈、巯基冠醚合成方法研究.pdf

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.新型非肽类血管紧张素受体拮抗剂设计合成及腈、巯基冠醚合成方法研究专业:有机化学研究生:孙勇导师:扬冰副教授摘要肾素一血管紧张素系统的拮抗剂是目前治疗高血压和心力衰竭的有效手段,其中非肽类血管紧张素受体拮抗剂芨用魅返淖瓒螦的拮抗效应,因此激发了人们对芴遛卓辜恋难芯啃巳ぁ1疚纳杓坪成了新型非肽类血管紧张素受体拮抗剂,籟,二甲基一槐,非庖槐讲⑦溥颉恳籰’一基谆穂’一联苯基卜弧啊宦却晃对其进行构效关系研究和进一步筛选抗高血压药物奠定了良好的基咪唑替代四氮唑的芴遛卓辜恋暮铣纱一氰基一谆1匠发,经碱水解生成霍然’一甲基联苯化合物。再经酰化反应得酰氯,直接与氨基乙腈盐酸盐反应生成酰胺化合物。通过疨低吵苫范玫铰取代的咪唑。相应的咪唑衍生物经三苯甲基化保护,溴代,烷基化及脱保护四步单元反应,首次制备了咪唑替代四氮唑的芴遛卓辜粒⒁疘进行了表征。咪唑替代四氮唑的芴遛卓辜恋钠鹗荚鲜请婊衔铩1疚目U沽由较便宜的醛合成腈的碘固载碱性氧化铝催化微波合成方法的研究。另外,本文还对巯基冠醚的合成进行了研究。在室温下用氯磺酸将苯并一唑,础。ⅰ盋中英文摘要
一冠一然酋;缓螅肔将氯磺酰基还原,制得较高产率的巯基苯并冠醚。关键词:非肽类拮抗剂,取代眯唑,微波,芳香腈,巯基
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。//\\.弧I鏊匾种萍抑制剂⋯。一血管紧张素转化酶第一章综述:非肽类血管紧张素拮抗剂研究进展‘⋯⋯⋯枷芴甀引言I鏊;\/肾素一血管紧张素系统—,谘Q沟鹘维持体液容量和电解质平衡中起重要作用,,在导致高血压及其靶器官损伤中产生重要的病理作用。近年来,围绕其合成、代谢和生理效应,进行了大量研究。一方面,干预其形成的血管紧张素转换酶抑制剂欢戏⒄梗涣硪环矫妫卓蛊效应的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂已经问世,在抑制上取得了突破性进展,开辟了抗高血压治疗的新途径影响奈镏手饕S校荷鏊匾种萍,血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体Ⅱ受体卓辜痢F渲校琑种粕鏊鼗钚裕蛊洳挥氲物作用,避免血管紧张素Ⅱ牟佣瓒狭薃的生成。但它们存在口服活性差、副作用大、结构复杂、快速代谢等缺点,难以成为抗高血压药物而在临床上应用。年首次报道了非肽类,此后通过构效关系的研究,合成了一系列作用强、特异性高、口服吸收好的非肽类怀莆I程\、血管紧张素原:血管紧张素/激肽血管紧张素\、无活性物质卓辜芴双重受体拈抗剂第一章综述:非肽类血管紧张素拮抗荆研究进展图肾素一血管紧张素系统.
洛沙坦的研发类药物。据专家预测,世纪初,沙坦类药物将支配抗高血压的药物市场。因此,开发研究受体拮抗剂具有特别重要的应用意义。洛沙坦的研发可追溯到年关于咪唑一灰宜崂嗨莆锟煞⒒咏笛棺用的两个专利的公布U庑┗衔镆为例,它有特异性阻断血管紧张素Ⅱ受体的作用。尽管这些化合物的拮抗作用较弱,但是它不会产生肽类似物的那些不需要的激活作用。与血管紧张素Ⅱ吻合的计算机分子模型与慕峁贡砻饔腥龉餐慕峁固卣鳌。离子状态的羧基与血管紧张素Ⅱ┒说聂榷』泄兀琒的丁基基团与Ⅱ残基的碳氢侧链有关的丁基基团位于血管紧张素Ⅱ┒说奈恢茫痪备任何的受体的作用。通过,人们进行了大量的分子修饰想增加受体的结合力与脂溶性。与血管紧张素蚻谢奶记獠嗔从泄叵图第一章综述:非肽类血管紧张素拮抗剂研究进展.
赣黔佟ⅰ玼已上市血管紧张素Ⅱ拮抗剂的药物脂溶性可确保药物的口服吸收这些研究为研发洛沙坦做了准备,洛沙坦具有受体亲和性和口服活性缬沙坦、依贝沙坦、坎地沙坦和替米沙坦均是洛沙坦的联苯类似物上述药物均有与洛沙坦不同的特性。缬沙坦因含有缬氨酸而得名,是第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,活性稍比洛沙坦强g由程沟羰基与洛沙坦的咪唑氮作用类似,能与咪唑氮一样通过疏水键与受体结合。依贝沙坦是一螺环化合物缺乏洛沙坦中伯醇的作用相似,螺环的环戊烷可提高疏水结合作用。坎地沙坦与替米沙坦是最近新上市的药物。与洛沙坦相比,它们均含有苯并味唑环,从而比洛沙坦的疏水性以及活性强。坎地沙坦且磺疤逡┪铮芸焱耆ǖ拇晃;钚形式的坎地沙坦。图依贝沙坦替米沙坦第一章综述:非肽类血管嚣张素拮抗剂研究进展缬氨酸
选择性芴遛卓辜爱诺沙坦的研发是基于与洛沙坦不同的理论S肼迳程沟脑硐似,中的酸性氨基酸与血管紧张素羧基的作用相似。中的苯甲基是一重要的结构特征,与血管紧张素Ⅱ中┒讼嗨频墓δ芴岣摺这是通过噻吩丙烯酸取代灰宜崂赐瓿傻摹T诼迳程沟难蟹⒅谐鱿至艘拦能团,反向平行的羧基。苯甲基与血管紧张素苯环反向平行的羧基一样,