脂溶性去甲茴三硫前药的设计合成及性质研究.pdf

四川大学
硕士学位论文
脂溶性去甲茴三硫前药的设计合成及性质研究
姓名:肖瑞琪
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:吴勇
20060430
脂溶性茴三硫前药的合成及性质研究胞氧化还原信号传导、平衡内环境氧化还原势的稳定、增强清除亲电性有害物质的谷胱甘肽解毒系统的效力和调节其它与解毒相关的Ⅱ相代谢酶活性的生物配系数、增强原药的吸收,提高设计化合物的生物利用度。不稳定,偏离中性越明显稳定性越差。在体外血浆降解试验也表明这些化合物受血浆中蛋白影响明显,证明这些化合物确实有期望的前药性质一在体内能迅快去甲茴三硫达到血药峰值以及提高其血药浓度。试验结果初步验证了本文的R导师吴勇教授硕士研究生肖瑞琪茴三硫是一种带有三硫酮特异结构的化合物,它以及它的类似物曾被用作促唾液分泌药、抗疟药和利胆药。在研究中发现,茴三硫类化合物还有预防细胞过氧化损伤和预防一些化合物致癌性的作用。进一步研究还发现这类化合物表现出来的预防作用来源于其特有的三硫酮药效基团,该结构的存在是调节细化学基础。从茴三硫在生物体内的代谢过程来看,发挥茴三硫药效的化合物主要是它的代谢物去甲茴三硫,因为用药后茴三硫很快就被肝脏中的酶脱去甲基。最终茴三硫代谢成去甲茴三硫同葡萄糖醛酸或硫酸的偶合物排除体外。于是从活性代谢物去甲茴三硫的结构上考虑,本论文作者设计用酯化的方法修饰该代谢物制成去甲茴三硫的前药,期望这样的新结构可以改变茴三硫类化合物的脂水分从现有的资料来看,这样的设计方案还未在茴三硫类似物中报道过,所以本论文中设计的个去甲茴三硫酯都是未知的新结构。作者用经典的成酯方法以去甲茴三硫为原料,与三类酸舅帷⒎枷闼帷⒎纪樗缩和成酯来合成了个脂溶性前药,。为了了解这些酯是否有期望的前药的性质,作者考察了这些化合物的酸碱稳定性、体外血浆稳定性和动物体内代谢规律。发现这些化合物在中性水溶液条件下有较好的稳定性;在酸性和碱性条件下,不论温度的变化如何,都比较速代谢释放出原药。最后在小鼠体内试验中发现有几个结构的化合物能明显加设计思路。关键词茴三硫脂溶性前药四笱妒垦宦畚
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前言肝脏是人体最重要的营养和解毒器官,它负责处理胃肠道吸收的物质和体肝脏很容易受到各种毒物的损害。现在更是受到恶化的环境因素和一些病理状态的的影响,肝脏的解毒负担加重,更容易造成肝脏的损伤。而就其生物化学毒、细菌、原虫等病原体感染,或因毒素,化学药物的损害,或自身免疫抗体反应异常引起。其中,病毒性肝炎的发病率最高,危害最大,至今尚无理想的特效的病同性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生。,#元环结构中,整个基团是强烈诱导谷胱甘肽生成的酶系统的药效基团,而谷胱在治疗急慢性肝炎方面,能显著增加肝脏谷胱甘肽剑岣谷氨酸半胱氨酸合成酶⒐,从而提高了木院俊X】从—汀同其它传统的保肝药物的如酒精、四氯化碳、对乙酰氨基酚等。【蓝杂诟卧喙δ苁芩鸬幕颊呃此担厦所说的特点是作为保肝药物的独特优势。鼻钠渌弊饔靡卜浅I偌药人群中顺应性相当好,。由于肝细胞具有细胞膜通透性高、内皮细胞不完整的生理特点,血液中的大部分毒物,甚至同蛋白结合的毒物都能进入肝细胞,所以本质而言,肝脏的损伤主要是由于解毒的谷胱甘肽系统失调的导致氧化还原势的失衡的,所以保肝的药物都有调节谷胱甘肽系统的作用8卧嗖”,疗效和安全性得到了确认的保肝利胆药物。主要适用于胆囊炎、胆结石、胆道运动障碍以及急、慢性肝炎。因为含二硫键和硫酮基,且处于不饱和的五甘肽又是肝脏中最重要的解毒系统,所以它能显著提高肝脏的解毒能力。基转移酶钚裕灾銮扛蜗赴盍Γ俳ㄖ置凇唤鎏岣哂药效比较来看,它有远高于其它化合物的药效和相当低的毒性,,四川大学硕士学位论文
卢汀预防肝毒性药物对肝脏的损伤的效果得到了多个实验的确证。用预的地方。关于体内代谢方面的少量研究报道表明,在入、家兔和家鼠体内,先发生啻唬丛诟挝⒘L逯醒趸ネ榛上嘤Φ姆永辔镏识贼腔基三硫酮芚傻纳继续发生相代谢反应生成葡糖醛酸结合物用它的片剂。但是,即使这样,它的溶解和吸收都不是很好,所以生物利用度进入人或动物体内后迅速代谢成谀蛑胁獠坏皆鸵┪锒荒懿獾狡浯热皇潜8我┪铮涫籽「┩揪队κ强诜蛭?诜┒己“首过效应”,药物经胃肠到吸收后,首先经过肝脏,根据“前药”设计思想,前体药物,那么该前药在