硫酸羟氯喹为何如此神奇？.doc

硫酸羟***喹,为何如此神奇?在过去的几十年里,羟***喹(HCQ)被称为最具吸引力的合成抗疟药之一,当前也是临床上治疗风湿性疾病最常见的药物,特别是系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。在相关机制研究中,我们发现HCQ具有各种免疫调节和抗炎作用。另外,更多研究中显示,HCQ对抗血小板,代谢通路和抗肿瘤也有影响。这些关于HCQ的重要发现,再一次表明了HCQ治疗许多疾病的潜力,如癌症,皮肤领域,抗磷脂综合征等等。小编今天和大家分享的这篇文章,将着重于HCQ的机制探讨。在探讨机制前,先看一下***喹与羟***喹在分子式上的不同,我们大家都清楚,也正是因为这一小小的不同,羟***喹在人体胃肠道的吸收更快,体内分布更广,副作用更小。溶酶体酸化,稳定性的改变HCQ呈疏水,弱碱性,在血清的中性pH环境中呈无极性脂溶状态,因此能轻易穿透细胞膜进入胞质。当进入一个酸性颗粒如溶酶体后,HCQ易发生极化而带正电荷,不宜复出。当有腺苷三磷酸(ATP)泵不断把氢离子转运入颗粒内时,极化的药物逐渐在这些酸性颗粒中聚集至很高的浓度(颗粒内外浓度差可达100倍以上)。这一现象在巨噬细胞等富含酸性酶的细胞中尤为显著。最后这些酸性颗粒中的pH将升高,这一作用在HCQ作用机制中是最关键的。展开剩余79%HCQ作用于抗原呈递细胞的抗原呈递环节,干扰抗原肽——MHC蛋白复合物的形成,使抗原呈递、细胞呈递自身抗原的功能受抑制,从而有效地抑制自身免疫反应。另外,如果T-cell中溶酶体的功能受损,它就会导致巨噬细胞介导的细胞因子产生减少,特别是IL-1,IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)。我们所知,IL-6是重要的炎症介质,在B细胞分化中起着关键作用。因此,HCQ能够抑制自身免疫性疾病中的免疫反应。核酸TLR(Toll-likereceptors)拮抗效应I型跨膜受体TLR,经过激活先天免疫系统诱发炎症反应,作为第一道防线防止病原体入侵。许多自身抗体凭借核酸存在于自身免疫疾病中。TLR活化可促进浆细胞样树突状细胞增加I型干扰素基因的转录,然后产生大量的α-干扰素,可诱导B细胞分泌免疫球蛋白和细胞因子。体外和体内研究表明,HCQ经过抑制TLR激活减少炎症反应。虽然这种拮抗的确切机制当前还不是很清楚,但越来越多的证据表明细胞核内体pH的改变可能驱动TLR信号传导抑制,而且结构上HCQ直接与核酸结合并占据其TLR结合表位。HCQ保护UV辐射引起的紫外线皮肤反应紫外线辐射导致真皮局部炎症和胶原减少,导致TLR激活和细胞死亡。经过抑制抗原呈递和细胞因子合成,HCQ改进炎症带来的负面效应。另外,HCQ能够激活转录因子AP-1,然后立即使基因活化,如C-Jun基因(AP-1自身编码)。C-Jun基因是对紫外线损伤早期保护的组成部分。HCQ的代谢效应HCQ能降低血清胆汁酸和胆固醇水平,能增加LDL受体的数目,抑制内源性胆固醇的水解,能减少血清胆固醇、三酰甘油等水平。至今,更多的证据表明TLR在脂质代谢中起着重要的作用。例如:TLR9识别细菌的CpG-DNA,激活B细胞和APC的免疫刺激特性。另外,HCQ经过增强胰岛素的敏感性促进胰岛素的分泌。最近,研究进一步表明,HCQ直接影响胰岛素代谢而不是减少炎症产生。HCQ抗血栓作用HCQ在血小板内聚集抑制血小板凝集和黏附,抑制血栓形成,能减少血小板的体积而不延长出血时间,可降低患者的心脑血管意外事