实施指南手册清洁验证.doc

2010版实施指南清洁验证【技术要求】应根据产品性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程。制定清洁规程时应考虑各种设备的清洁周期、设备的拆卸、清洁剂的选择、清洗方法(包括清洗次序、各种参数等)、清洁效果的确认、设备贮存管理等。验证方案中最关键技术问题为如何确定限度,用什么方法能准确地定量残留量,清洁验证不应采用“不断测试,直至清洁”的方式。【要点分析】􀛨1􀛩必须保证清洁效果和重现性􀛨2􀛩固定所有可变量,包括:􀛸①设备拆卸程度和装配方法②清洁剂名称与成分③清洁溶液的浓度、数量和配制方法④清洁溶液的温度、流速、接触时间⑤清洁各步骤、部位⑥已清洁设备的放置时间⑦已清洁设备的保留时间􀛨3􀛩清洁规程要点:严密,易懂,可操作①拆卸、连接:应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。②预洗/检查:应建立相对一致的起始点,以提高随后各步操作的重现性,重点在于检查。③清洗:重点在固定各参数,必须明确规定清洁剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方法,应明确清洁剂的组成,必须规定温度控制的范围、测量及控制温度的方法。④淋洗:目的在于洗去清洁剂。为提高淋洗效率,宜采用多次淋洗的淋洗方法。⑤干燥:根据需要决定是否进行干燥。除去设备表面的残留水分可防止微生物生长。⑥检查:发现可能的意外,及时发现,便于采取补救措施,而不危害下批产品。⑦储存:规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间,以防止再次污染。⑧装配:应规定装配的各步操作,附以图表和示意图以利于操作者理解。此外,要注意装配期间避免污染设备和部件。􀛨1􀛩建议至少进行连续三批的验证①每批生产后按照清洁规程清洁,按验证方案检查清洁效果、取样并化验。重复上述过程三次。三次试验的结果均应符合预定标准。②不得采用重新取样再化验直至合格的方法。如检测不合格,应调查原因为清洁方法不当还是人员操作失误等原因。如为清洁方法原因,应重新制定清洁规程,重新取样,进行验证。􀛨2􀛩采用已经验证的分析方法。检验方法应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。􀛨3􀛩对擦拭取样方法验证①棉签擦拭方法需进行回收率验证。②取样点的选择应有代表性,考虑取样部位材质、取样面积等因素,应同待检测设备相适应。􀛨4􀛩根据具体情况进行再验证①在发生各种变更时,需进行评估是否必要再进行清洁验证。②在日常生产过程中,通过日常监控数据的回顾,以确定是否需要再验证或确认再验证的周期。【实施指导】􀛨(1)常用清洁方法①清洁方法类型􀀂手工清洁适用:无CIP装置、内部结构复杂的部件。特点:投入少、但重现性差、可能产生二次污染。􀀂在线清洗􀛨CIP􀛩适用:工艺复杂的配制罐及管道系统、专门配置的CIP清洗装置,如流化床。特点:重现性好,但若设备构成复杂,有存在死角的风险。􀀂两者结合适用:系统中有结构比较复杂的部件,这些部件以CIP方式可能难以达到清洗要求,需要从系统中拆卸下来清洗,如过滤器、阀门等,除此之外,其余部分可以实现CIP清洗。②清洁效率清洁效率和流速密切相关,湍流时的清洁效率明显优于层流时的清洁效率。盲管和垂直管路,。容器内壁:通常要求雷诺系数NRe大于2000,使流体在容器内壁达到湍流。③喷淋球覆盖率检查喷淋球喷淋时,将溶液喷于容器上部,为确保其能覆盖容器上表面全部位置,应进行喷淋球覆盖率进行检查。采用核黄素、维生素B2、检查法、将核黄素均匀涂布在设备内表面干燥后按照预定的SOP启动CIP进行清洗,再待设备干燥后,在黑光灯下观察是否有荧光存在,以确认是否有核黄素残留。④CIP清洗中应防止容器底部积水容器底部出口大小应与容器排水速率相适应,避免排水不畅,在容器底部造成积水。􀛨(2)清洁剂的选择①清洁剂的选择标准清洁剂应能有效溶解残留物,不腐蚀设备,且本身易于被清除。人用药品注册技术要求国际标准协调会(ICH)在“残留溶剂指南”中将溶剂分为3个级别,对其使用和残留限度有明确的要求。随着环境保护标准的提高,还应要求清洁剂对环境尽量无害或可被无害化处理。满足以上要求的前提下应尽量廉价。应避免使用家用清洁剂,因其成分复杂、生产过程中对微生物污染不加控制、质量波动较大且供应商不公布详细组成,无法证明清洁剂的残留达到标准。应尽量选择组分简单、成分确切的清洁剂。企业可自行配制成分简单效果确切的清洁剂,如一定浓度的酸、碱溶液等。如采用商用清洁剂,应由生产厂商提供清洁剂的具体组分、清洁剂残留检查方法等资料。企业应确保有足够灵敏的方法检测清洁剂残留情况。②清洁剂的分类􀀂水溶性清洁剂􀀂有机溶剂清洁剂􀛨(3)制定清洁规程制定清洁规程是清洁验证的先决条件。通常参照设备的说明书