新型微泡超声造影剂制备及性能与应用研究 (1).pdf

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工学博士学位论文


新型微泡超声造影剂的制备及性能
与应用的研究




博士研究生: 邢占文
导师: 戴志飞教授
申请学位: 工学博士
学科: 生物医学仪器与工程
所在单位: 生命科学与工程系
答辩日期: 2010 年 10 月
授予学位单位: 哈尔滨工业大学
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Dissertation for the Doctoral Degree in Engineering



FABRICATION, PROPERTIES AND
APPLICATIONS OF NOVEL MICROBUBBLE
ULTRASOUND CONTRAST AGENTS









Candidate: Xing Zhanwen
Supervisor: Prof. Dai Zhifei
Academic Degree Applied for: Doctor of Engineering
Specialty: Biomedical Instrument & Engineering
Affiliation: Life Science and Engineering
Date of Defence: October, 2010
Degree-Conferring-Institution: Harbin Institute of Technology
摘要
摘要
超声诊断作为一种无创、低成本、实时的成像技术,是目前应用最为广泛
的成像方法。然而,由于传统超声诊断技术的敏感性和分辨率都较低,限制了
它的应用。微泡超声造影剂(Ultrasound Contrast Agent,UCA)因具有较强的
回波反射性能,能够显著增强医学超声检测信号。在诊断方面,它能提高诊断
的敏感性和特异性,在炎症显像、血栓显像以及癌症的早期诊断方面应用十分
广泛。除了作为诊断药剂外,超声造影剂在分子影像、促进血栓溶解、基因转
染和药物运输定位释放等多个领域都具有重要的研究和应用价值。本课题针对
超声医学领域的需求,开发具有良好超声显影特性的新型微泡超声造影剂。
针对目前制备的微泡超声造影剂稳定性欠佳的问题,制备了聚电解质膜包
覆的微泡超声造影剂。首先,采用声振空化的方法制备了表面带负电荷的 ST68
微泡。然后以该微泡为模板,以带相反电荷和具有良好生物相容性的聚电解质
为包膜材料,采用静电层层自组装的方法成功制备了聚电解质膜包覆的微泡超
声造影剂。得到的微泡分散性好,粒度分布均匀。体内外超声造影结果表明,
制得的微泡超声造影剂仍能维持其良好的超声造影效果。在前面工作的基础
上,进一步制备了泡壁含有磁性纳米粒子的磁性微泡。首先,采用多元醇法制
备了表面带负电荷的磁性纳米粒子,而后采用层层自组装的方法,通过聚乙烯
亚胺和磁性纳米粒子在微泡表面的交替沉积,制得了具有超声/磁场双重响应特
性的微泡超声造影剂。制得的磁性微泡形态规整,粒度分布均匀,在磁场中具
有良好的响应特性。组装磁性纳米粒子后微泡的形态和粒径较组装前没有发生
明显变化。体内外超声造影结果表明磁性微泡具有良好的超声造影效果。此
外,我们在体外成功地实现了超声监测下的磁靶向,为今后进一步研究可满足
诊断和治疗双重作用的磁靶向微泡超声造影剂打下了良好的研究基础。
在总结前人工作的基础上,我们从分子结构出发,选择合适的成膜材料,
制备了新型基于表面活性剂的微泡超声造影剂。新型微泡以司班 60(Span
60)和聚乙二醇单硬脂酸酯(PEG40S)为成膜材料,全氟丙烷(C3F8)为包封
气体,采用声振空化的方法制备而成。制得的微泡粒度分布均匀,分散性好,
平均粒径约为 ± μm,超过 99%的微泡直径小于 8 μm,表明它们尺寸适
宜,可以作为超声造影剂用于静脉注射。体内外超声造影结果表明,新型微泡
在脉冲反向谐波和能量多普勒模式下均具有很好的显影增强效果,造影过程中
兔基本生命体征未见明显变化。在制得了微米级气泡的基础上,采用离心的方
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哈尔滨工业大学工学博士学位论文
法从母液微泡悬液中分离得到了尺寸可控的纳米级气泡。动物体内能量多普勒
模式造影结果表明,它可以显著增强兔肾脏能量多普勒信号。为了了解制得的
新型微泡的结构和稳定机制,采用 L