细胞凋亡与心肌缺血再灌注损伤.doc.doc

细胞凋亡与心肌缺血再灌注损伤传统观点通常是将心肌的缺血再灌注损伤分为 3种类型,即心肌顿抑、再灌注性心律失常和心肌坏死,并且认为坏死是心肌细胞死亡的唯一方式。随着分子心血管病学研究的不断发展,近年来证实心肌细胞还存在着另外一种死亡方式—细胞凋亡( apoptosis ),并且在心肌缺血再灌注损伤的病理生理过程中发挥着重要作用[1] 。本文拟就此方面的进展进行综述,旨在为探索心肌缺血再灌注损伤的有效措施提供资料。一、心肌缺血再灌注过程中细胞凋亡的实验依据虽然目前有多项研究显示缺血再灌注可诱发心肌细胞凋亡,但是关于凋亡是由心肌缺血性损伤所诱发还是由再灌注损伤所诱发的问题仍然存在有争议。 Kajstura 等[2] 发现,在体大鼠心肌缺血 2~3h后即可出现凋亡细胞,缺血 后凋亡细胞的数量达到高峰,然后逐渐降低。采用在体大鼠心肌缺血再灌注模型发现,持续缺血 或缺血 45min 后再灌注 1h均有凋亡细胞的产生, 并且随着再灌注时间的延长,凋亡细胞的数目增加[3] 。与上述研究结果不同, 采用在体家兔心肌缺血再灌注模型发现,单纯缺血 30min 、 和缺血 5min 再灌注 4h的心肌细胞均未出现凋亡现象,而缺血 30min 再灌注 4h的心肌细胞则出现了凋亡,因此认为凋亡是心肌对缺血再灌注损伤的一个特殊反应[4] 。Zha o 等[5] 采用犬冠状动脉完全性梗阻 7h或梗阻 1h后再灌注 6h模型进行研究发现, 尽管长时间缺血后可出现明显的心肌坏死,但是原位 TUNEL 染色显示坏死区的凋亡细胞极少,而且缺乏特征性“DNA 梯状条纹”。相比之下,缺血 1h再灌注 6h则可诱发凋亡细胞数目明显增加和出现典型的特征性“DNA 梯状条纹”,而且凋亡细胞大多是出现在坏死心肌的周围区域,即缺血后血管再通的相关部位和梗死灶的收缩带区域。该研究结果提示,缺血再灌注后的心肌细胞凋亡主要是由再灌注过程诱发的。综合上述文献,目前认为长时间持续性缺血和再灌注均可诱发心肌细胞发生凋亡,尤其是再灌注后细胞内 ATP 水平迅速恢复、胞浆和线粒体内钙超载以及自由基大量生成,更是加速了不可逆性细胞凋亡的发生[1] 。二、心肌缺血和再灌注过程中细胞凋亡及坏死的时程变化关系在缺血后再灌注期间,心肌细胞的凋亡过程可分为几个阶段: ①再灌注早期的起始阶段; ②中性粒细胞浸润的中间阶段; ③数天、数周或数月之后的延迟阶段,该阶段可能与心室重塑和心功能衰竭的发生有关[6] 。对于心肌缺血和再灌注过程中细胞凋亡及坏死的演变规律,目前同样存在着较大的争议。 Kajstur a 等[2] 采用在体大鼠心肌缺血模型研究发现,心肌缺血 2h后,凋亡细胞和坏死细胞同时出现;随着缺血时间延长,在凋亡细胞增多的同时亦演变为坏死细胞。 Zhao 等[7] 采用犬心肌局部缺血 1h再灌注 6h、24h 、48h 或72h 模型研究发现,心肌坏死的程度在再灌注 24h 时最为严重,此后一直保持着相对恒定的状态。相比之下,随着再灌注时间延长,凋亡细胞在坏死组织周围区进行性增多,至再灌注 72h 时达到高峰。这提示细胞坏死和细胞凋亡在再灌注期间可同时发生,并且在再灌注早期坏死的发生率相对较高,而在再灌注后期凋亡的发生率较高。三、细胞凋亡在心肌缺血再灌注损伤中的作用由于再灌注期间凋亡细胞主要是出现