药物性肝损伤课件.ppt

关于药物性肝损伤
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特点
发生在个体的一小部分
很难预测
主要临床问题；经常危及生命
急性肝衰竭的主要原因
药品退市或被限制广泛使用的原因
第二页，本课件共有44页
药品撤市的例子
异烟酰异丙肼 1956
异丁芬酸 (in Europe only) 1975
替尼酸 1979
苯恶洛芬 1982
哌克昔林 (in France) 1985
地来洛尔 (in Portugal,Ireland) 1990
溴芬酸 1998
曲格列*** 2000
奈法唑*** 2004
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假设的机制
机制通常涉及代谢产物
--影响关键生化功能
--特异性免疫反应
只有少数药物实验证据证明这些假设
机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒性和保护机制的失衡
--环境因子
--遗传多态性
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药物代谢异常机制
1相反应
解毒
肝药酶： 细胞色素P450酶系（CYP） 增强毒性
当解毒酶被抑制
增强毒性的酶被诱导 肝损伤
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药物代谢异常机制
2相反应

当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰***绝对或相对不足时影响药物毒性代谢，导致肝毒性发生。
药
物
还原型谷胱甘肽
葡萄糖醛酸
谷氨酰***
乙酰化
***化
结合
降低脂溶性，
促进在肾脏排泄
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代谢特异质DILI：与CYP系统相关
1相药物代谢酶CYP的遗传多态性
与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原药或中间产物积累，导致DILI发生。
例：曲格列***导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，以后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存在遗传多态性，GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升高密切相关。
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代谢特异质DILI：与CYP系统相关
2相药物代谢酶遗传多态性
1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS)
苯巴比妥
苯妥英钠
抗惊厥药
作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物
NAPQI生成
抑制UGTS活性
肝
损
伤
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2相药物代谢酶遗传多态性
2）N-乙酰转移酶2（NAT2)
其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。
3)谷胱甘肽S转移酶（GST）
在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，同时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与GSTM1空白基因与GST变异患者，DILI的概率增加。
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2相药物代谢酶遗传多态性
3）线粒体酶：
线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：清除线粒体超氧化物。
谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应激的产生。
其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力严重下降导致DILI易感。
------Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic drug-induced liver ，2010，52：303-312.
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