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【基金标书】2010CB126100-分子靶标导向的绿色化学农药创新研究.doc
文档介绍:
项目名称:
分子靶标导向的绿色化学农药创新研究
首席科学家:
钱旭红华东理工大学
起止年限:
2010年1月-2014年8月
依托部门:
上海市科委
一、研究内容
拟发展出生态-环境-药效-代谢相互关联制约、解决候选农药化学多样性及生物合理性的绿色化学与分子设计学技术平台;拟发展出先导-靶标-毒理-生态相互关联制约、解决分子靶标特异性的比较生物化学与化学生物学技术平台。
通过“从分子设计学经化学生物学到比较生物化学”和“从比较生物化学经化学生物学到分子设计学”的基本策略,开展以超高效、调控、免疫为特征的杀虫剂、除草剂、新杀菌抗病毒及激活剂的分子靶标及变构靶标导向的农药创新基础研究。
构建集成现代分子设计学与合成化学、生物学与分子生物学、信息科学与技术的分子靶标导向农药创新研究体系,完成农药基础理论创新的第二步战略,使我国进入绿色农药创新的先进国家行列。具体的:
1)候选农药化学多样性与生物合理性。基于绿色化学与分子设计学,发展及采用手性农药对映体的内分泌干扰差异性及环境毒理方法、DFT/QSAR、多聚态QSAR、构象柔性度分析反抗性分子设计策略,基于生态-环境-药效-代谢相互关联制约,验证候选药物的生物合理性,实现候选药物结构优化的高效性、药效的高活性。进行候选药物先导生物及绿色化学衍生,建立探索搜寻新靶标极其结构信息的化学方法。
2)候选靶标生物特异性及化学成药性。基于比较生物化学与化学生物学,发展及采用分子靶标的化学搜寻方法、潜在分子靶标与哺乳动物等非靶标及变构靶标的结构比较方法、农药先导小分子与靶标大分子相互作用分析技术,基于先导-靶标-毒理-生态相互关联制约,以分析与验证候选分子靶标的特异性、成药性,阐明先导与靶标间选择性及抗性的分子基础及机理。
3)杀虫剂及昆虫调控相关的候选药物与分子靶标。顺式硝基烯候选药物的优化与创新,其小分子与烟碱受体大分子靶标间的相互作用模式及依此的生物合理性结构的拓展;基于鱼尼汀受体的新先导探索;几丁质酶相关的分子靶标及乙酰胆碱等变构酶潜在靶标、候选靶标的研究、创新及生物特异性分析与验证,并依此开展相关化学成药性的研究;农药小分子与靶标生物大分子的各种相互作用研究。
4)植物及病害调控相关的候选药物与分子靶标。乙酰乳酸酶等支链氨基酸相关酶、***酸脱氢酶及光合作用相关酶的候选药物或先导在生物体与环境的变化规律研究,针对变构酶候选靶标的新除草剂先导结构的创新及小分子与大分子相互作用研究。开展杀菌抗病毒潜在新靶标的验证研究、针对病毒核酸颗粒组装靶标的抗病毒候选药物研究、开展超高效的多分子靶标光敏杀菌剂候选药物、基于免疫激活机制的杀菌抗病毒杂环等候选药物以及小分子与靶标大分子相互作用研究。
二、预期目标
总体目标:
从我国绿色化学农药的重大需求出发,立足国际前沿,开展分子靶标导向的绿色化学农药创新的交叉性基础研究。通过本项目的实施形成多学科集成的分子靶标导向农药创新研究体系;构建以提高候选农药化学多样性与生物合理性为导向的绿色化学与分子设计学技术平台和以解决分子靶标特异性、先导与靶标间选择性及抗性为导向的比较生物化学与化学生物学技术平台;完善以发现超高效、调控、免疫为特征的杀虫剂与昆虫生长调节剂、除草剂、新杀菌抗病毒与激活剂的分子靶标及变构靶标导向的农药创新体系。为解决我国重大病虫草害提供自主知识产权的候选农药,使我国进入绿色农药创新的先进国家行列,促使中国成为世界上继美、日、德、瑞士、英、法之后第七个具有完全独立创制新农药能力的国家。
五年预期目标:
1.构建集成现代分子设计学与合成化学、生物学与分子生物学、信息科学与技术的分子靶标导向农药创新研究体系;
2.发展出生态-环境-药效-代谢相互关联制约、提高候选农药化学多样性和生物合理性的绿色化学与分子设计学技术平台;
3.发展出先导-靶标-毒理-生态相互关联制约、以解决分子靶标特异性、先导与靶标间选择性及抗性为导向的比较生物化学与化学生物学技术平台;
4.发现30-40个超高活性先导、5-10个候选农药及5-10个左右的潜在新农药作用靶标;2个候选靶标。实现5-10个候选农药和靶标相互验证;经细胞和(或)动物模型、田间药效、环境代谢毒理验证,获得1~3个具有产业前景的田间试验农药,1个新作用试验靶标。
5. 发表SCI收录的学术论文200篇以上。其中,在相关领域的国际一流刊物上发表论文50篇以上。取得具有国际影响的原创性成果,获得专利10-20项。
6.以本项目的实施为契机, 促进生物、信息、化学与农药学研究的衔接和交叉集成,培养一批化学生物信息学、分子生物学、化学、农药学等领域的交叉学科人才。
三、研究方案
学术思路:
本项目以分子靶标导向的绿色化学农药为研究主线,以发现新的分子靶标与候选药物为目标, 结合“从分子设计学经化学生物学到比较生物化学”和“从比较生物化学经化学生物学到分子设计学”的两种基本策略,组织化学生物信息学、功能基因组学、分子与结构生物学和农药学(包括化学和药理学)等优势力量,开展多学科优势综合集成研究。具体而言,本项目旨在开展新绿色农药的分子靶标与候选农药创新基础研究,为我国环境生态及工农业可持续发展奠定绿色化学农药的理论及技术基础,为突破我国自主创新农药研究开发的瓶颈奠定坚实的基础。为控制农作物重大病虫草害的发生提供候选新药剂。
技术途径:
为达到以上目的,本项目将在上一个973项目的基础上,建立“二个技术平台”,采取“二条研究策略”,从“四类候选靶标”开展新农药创新的基础研究,构筑集成现代分子设计学与合成化学、生物学与分子生物学、信息科学与技术等前沿高新技术于一体的分子靶标导向的农药创新研究体系。以解决我国重大病虫草害防治这一重大需求,将我国绿色农药向原始创新推进。
“二个技术平台”:建立“生态-环境-药效-代谢”相互关联制约,以候选农药化学多样性和生物合理性为导向的绿色化学与分子设计学技术平台和“先导-靶标-毒理-生态”相互关联制约,以验证分子靶标特异性、阐明先导与靶标间选择性及抗性规律的比较化学生物学与化学生物学技术平台。
“二条研究策略”:包括“从分子设计学经化学生物学到靶标”的策略和“从比较生物化学经化学生物学到靶标”的策略。
“四类候选靶标”:包括能导致超高效、调控、免疫特征的杀虫剂与昆虫生长调节剂发现的候选靶标;能导致超高效除草剂发现的候选靶标;能导致新杀菌抗病毒与杂环类抗病激活剂发现的候选靶标;新出现的潜在分子靶标、候选靶标及变构靶标。
附图显示了本项目的总体研究方案和技术路线,主要包括建立两个公共技术平台和体现“比较生物化学经化学生物学到分子设计学”和“从分子设计学经化学生物学到比较生物化学”两个基本策略的四条并行或协同进行的技术途径。
公共技术平台:
包括²绿色化学与分子设计学技术平台²及²比较生物化学与化学生物学技术平台²两个公共技术平台,以高效活性先导化合物为基础,进行新靶标农药的先导化合物的优化及生物学研究,发展及采用荧光标记农药先导的分子靶标搜寻方法、 内容来自淘豆网www.taodocs.com转载请标明出处.
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