维莫德吉的合成.doc

维莫德吉合成方案综述维莫德吉英文名是 Vismodegib ,代号 GDC-0449 。维莫德吉的中心结构是个酰胺, 将酰胺键拆分, 带羰基的部分是氯代甲磺酰苯基羧酸, 带氨基的部分是氯代氨基吡啶基苯。大部分的文献都是以合成酰胺键为中心的, 不同的部分是氯代氨基吡啶基苯的合成方法。 1. 文献 101072755 : 它是通过将 2- 溴吡啶格式试剂化, 生成吡啶-2- 溴化锌, 再与氯代硝酸代碘化苯反应制备而成。 2. 102731373 :它是将 2- 溴化吡啶与硼酸频那醇化的氨基被保护的氯代氨基碘化苯反应制备而成。另外,带羧酸部分的化合物它使用酰氯。 3. 文献 Chinese Journal of New Drugs 2013 22(17): 它也用硼酸频那醇,但不同的是氨基部分从硝酸还原。 4. 文献中国药物化学杂志 2012 22(3) :它用吡啶-2- 碘化锌,也用硝酸,但不同的是使用氯代甲磺酰苯甲酰氯而不是羧酸。 5. 文献东南大学化学化工学院曹萌:它将酰胺键合成先于上吡啶基。先上吡啶基再成酰胺键可以避免副反应,所以排除方法 5。硝酸还原成氨基会有许多副反应,所以排除方法 1、3和4。所以选用方法 2 最好。维莫德吉优选合成方案 :88/Drug/Details/?id=4931 一、维莫德吉基本信息: 中文名维莫德吉英文名 Vismodegib 分子式 C 19 H 14 Cl2N2O3S 分子结构式化学名 2-chloro-N-[4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl]-4-methanesulfonylbenzamide 分子量平均: 单同位素重量(Monoisotopic): CAS 号 879085-55-9 ATC 分类 L01X 其它抗肿瘤药药物类型小分子阶段批准(approved) 商品名 Erivedge 同义名 GDC-0449 基本介绍维莫德吉抑制刺猬蛋白信号通路并能治疗成人基底细胞癌。 FDA 于 2012 年一月 30 日批准。维莫德吉理化性质: 形态:固体实验性质: 水溶解度: μ g/mL 并且是 pH 依赖的 logP : pKa : 预测的性质: 水溶解度: -03 g/l logP : 或 logS : - pKa( 最强酸): pKa( 最强碱): 生理电荷: 0 氢键接受数: 4 氢键供体数: 1 极性表面面积: 可旋转键数: 4 折射率: 极化率: 二、工艺概述: 根据文献综述,102731373 定为优选合成方案以对氯苯甲酸 VI 为原料,原料成本降低,发生碘代反应得到化合物 VII ;再在叠氮磷酸二苯酯作用下发生重排反应, 得到化合物 VIII ; 与偶联硼酸频那醇酯发生硼酸化反应得到化合物 IX ;与 2- 溴吡啶发生偶联反应得到化合物 XI ; 脱去保护剂得到中间体化合物 II; 化合物 II在碱性条件发生酰胺化反应即可得到维莫德吉。反应与终产物提纯在一起共七步。各步主料分子量: 步数化合物代码化学名称分子式分子量 1 化合物 VI 对氯苯甲酸 C2H5O2Cl 2 化合物 VII 3-碘-4- 氯苯甲酸 C7H4O2ClI 3 化合物 VIII 4-氯-3- 碘- 苯基叔丁基氨基甲酸酯 C11H13ClINO2 4 化合物 IX 5-Boc- 氨基-2 氯苯基硼酸频那醇酯 C17H25ClNO4B 化合物 X 2- 溴吡啶 C5H4NBr 158 5 化合物 XI 4-氯-3 吡啶-2- 基- 苯基叔丁基氨基甲酸酯 C16H17N2O2Cl 6 化合物 II 4-氯-3- 吡啶-2- 基- 氨基苯 C11H9N2Cl 化合物 XII 2-氯-4- 甲磺酰基- 苯甲酰氯 C8H6Cl2O3S 253 7 化合物 I 2-氯-N-[4- 氯-3-( 吡啶-2- 基)苯基]-4- 甲基磺酰基苯甲酰胺 C19H14Cl2O3SN2 421 三、工艺详述以起始物 , 计,预计产出产物约 粗品, 精制品。第一步:碘代反应,化合物 VII 的合成主料:对氯苯甲酸 VI C7H5O2Cl ,分子量 辅料: 1 高碘酸钠 NaIO4( 分子量 ) 和2 碘化钾 KI( 分子量 ) 配料比:主料:辅料 1 :辅料 2=:: 主料:溶剂=1:~20 溶液:浓硫酸