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第七章 抗肿瘤药
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肿　瘤
细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物；
良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入四周组织，即不转移，对人体健康影响较小；
恶性肿瘤：增殖快速，能侵入四周组织，潜在的危急性大，失去***原子生成碳正离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为单分子亲核取代反应（SN1）
反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低，毒性降低
慢
快
烷化剂的作用过程--芳香氮芥
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代表性药物--芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁)
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物
临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好
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代表性药物--氨基酸氮芥
设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位集合，提高组织选择性，从而降低毒副作用
溶肉瘤素(美法仑)
注射给药
对卵巢癌，乳腺癌，淋巴肉瘤等疗效较好
甲酰溶肉瘤素(氮甲)
口服给药，
对精原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低
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环磷酰***--增加选择性的前药
在肿瘤组织中，磷酰***酶的活性高于正常组织
争论设想：
含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰***酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用
吸电子的磷酰基降低了烷基化才能，降低毒性
在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
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实际的代谢途径
正常组织
酶
肝脏
酶
酶
正常组织
磷酰***氮芥
丙烯醛
去甲氮芥
较强的烷化剂
Pro-prodrug
无活性物质
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环磷酰***，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤，肺癌，神经母细胞瘤等，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效
特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关；
环磷酰***
注射液
异环磷酰***，前药，主要用于骨及软组织瘤，非小细胞肺癌等
毒性小
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(二)乙撑亚***类--塞替派
塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸不稳固，不能口服，在胃肠道吸取较差，须通过静脉注射给药；
进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（P＝O）而发挥作用，因此，塞替派可认为是替派的前药；
在临床上主要用于治疗卵巢癌，乳腺癌，膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱；
直接含有活性的乙撑亚***基团的化合物
在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用
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(三)亚硝基脲类
卡莫司汀 洛莫司汀　　 司莫司汀
均具有β-***乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性；
β-***乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤，转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗；
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(四)磺酸酯类
白消安
甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的碳正离子可与DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞；主要用于治疗慢性粒细胞白血病；
双功能烷化剂；
主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗成效优于放射治疗；主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制；
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(五) 金属铂协作物
一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和***化钠的冷冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒；
治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物；
缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严峻的肾脏，胃肠道毒性，耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性；
顺铂
顺式( Z )异构体有效，反式异构体无效；
微溶于水，水溶液不稳固，逐步水解和转化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物；%***化钠液（生理盐水）中，低聚物可快速转化为顺铂；
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作用机制：
顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丢失复制才能；(反式铂协作物无此作用)
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卡铂(碳铂) 是80岁月开发的其次代铂协作物；
生化性质，抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似；
肾脏毒性，消化道反应和耳毒性均较低；
仍需静脉注射给药；
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奥沙利铂 1996年上市的新型铂类抗肿瘤药物；
为草酸根.(1R，2R-环己二***)合铂(II)；其性质稳固，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂协作物；
对大肠癌，非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂，卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类协作物，临床上用其R,R构型；
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小 结
生