药品工艺拉科酰胺的生产工艺设计.docx

目标化合物的概述
、化学结构及理化性质
中文名称：拉克酰胺
中文别名： 拉科酰胺；(R)-2-乙酰胺基-N-苇基-3-甲氧基丙酰胺
英文名称： Lacosamide
英文另 ^名：(2R)-2-acetamido-N-,0 C ,5h BocHN
Ethyl acetate
PhCH2NH2, rt,12 h
HCl
N,N-段基二咪座
NHCH
2 Ph
陈一芬等口以N-Boc-D-丝氨酸为起始原料，经羟基甲基化、与苇胺的酰胺化、 脱除Boc保护基和氨基乙酰化4步反应合成了拉科酰胺（1）,%。
(CH3)2SO4,50%NaOH(aq)
澳化四丁基镂
O
O
Et3N,氯甲酸异丙酯
PhCH2NH2,CH2cl2
BocNH
36%-38%HCl(aq)
O
O
. Gordana Vrbanec［8］以N-甲氧跋基-D-丝氨酸为为原料，混合酸酉干法酰胺化， 羟基氧甲基化，钳碳催化脱苇氧染基，不经分离直接与乙酸酊反应乙酰化得到拉 科酰胺。该路线各步反应的中间体手性纯度都能达到 %。
OH
OH
CbzHN
O
氯甲酸异丁酯，N-甲基吗咻
PhCH2NH2,乙酸乙酯
OH
NHCH 2Ph
CbzHN
O
(CH3)2SO4,30%NaOH(aq)
丙酮,0-5 oC,4 h
OMe
NHCH 2Ph
CbzHN
O
10%Pd/C,乙酸乙酯
H2,25 oC,2 bar
O
O
.以D-丝氨酸甲酯盐酸盐为原料
Pierre Morieuxa等［9］先将D-丝氨酸甲酯盐酸盐用三乙胺处理得到 D-丝氨酸甲
酯，然后
在二乙氧基三苯瞬（DTPP）催化下环合生成（R）-氮丙噬-2-甲酸甲酯，在4-甲基 叱噬催化作用下和乙酸酊反应，再经甲醇和三氟化硼乙醴处理氮杂环丙烷开环、
氢氧化锂作用下酯 水解，最 后在4-（4,6-二甲氧基三嗪）-4-甲基吗咻盐酸盐
（DMTMM ）作用下与苇胺缩制得拉科酰胺粗品， 经快速柱色谱分离，乙酸乙酯
重结晶得到纯的目标产物拉科酰胺，总收率低于 10%。
OH

O
rt
OH
Et3MCH 3cN
NH
O
DTPP,CH 3CN
rt, 24 h
O
OCH
N
H
CH2C12
O
Ac2O,Et3N
OCH 3
MeOH A
BF3,Et2O
NHCH 2Ph
.以2-澳-3-甲氧基丙酸为原料
Didier Bouvy等［10］以2-澳-3-甲氧基丙酸为原料，混合酸酊法与苇胺缩合酰胺
化，然后
在反应釜中与氨水发生取代反应，澳原子转化为氨基，乙酰化得到两种异构体的 混合物，然后采用模拟移动床色谱（SMB）进行异构体的分离，分离出的 R-构
型异构体为拉科酰胺，手性纯度达99%, S-构型的异构体经过反应处理转变为 R- 构型异构体。
OMe
Br
NHCH 上 Ph

PhCHaNH3乙酸异「酯 Br
OF,Ie
OH氯甲酸乙酯N-甲基吗I琳
MUCH2Ph 28%^（水，MeOH 100 °C,7 bar,2 h
CH^NNe
SMB System

>70 °C
. N-叔丁氧跋基-O-苇基-D-丝氨酸为原料
Bipin Pandey等［11］以N-叔丁氧嵌基-O-苇基-D-丝氨酸为原料，混合酸酊法与¥ 胺缩合，
TFA/CH2Cl2(1:1)脱去叔丁氧染基，然后乙酰化，钳碳催化脱去羟基保护基，最 后O-甲基化得到拉科酰胺粗品，甲苯/乙酸乙酯重结晶得到纯品。
BocNH
O
CH 2 Ph
NHCH 2Ph
BocNH
O
氯甲酸异丁酯，N-甲基吗咻
PhCH2NH2,CH2Cl2,-20 C
H2N
Ph
10%Pd心H 2
MeOH
澳化四丁基镂
(CH 3)2SO4,50%NaOH(aq)
NHCH 2Ph
O
氯甲酸异丁酯，N-甲基吗咻
PhCH2NH2,CH2Cl2,-20 C
10%Pd/C,H 2
MeOH
C(CH 3)3
DMAP,CH 2Cl2
H2N
NHCH2Ph
AC2O
O
澳化四丁基俊
(CH3)2SO4,50%NaOH(aq)
O
此外也可以N-甲氧跋基-O-叔丁基-D-丝氨酸为原料，依次经酰胺化、钳碳催化脱
甲氧染基、氨基乙酰化、羟基脱保护、 。-甲基化得到终产物拉科酰胺。
°、
: C(CH3)3
.... .NHCH 2Ph
Cbz