细胞凋亡与疾病.doc

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细胞凋亡与疾病
细胞凋亡指机体细胞在发育过程中或在*些因素作用下，通过细胞内基因及其产物的调控而发生的一种程序性细胞死亡。细胞凋亡对胚胎发育及形态发生组织内正病
肿瘤相关基因促进正常细胞发生恶性转化。肿瘤形成主要有两个机制：一方面是过度激活细胞周期(cell cycle)，以使细胞处于无限增殖分裂状态，另一方面就是抑制细胞凋亡(apoptosis)，以使细胞的死亡倾向性降低。细胞增殖速度加快，发生突变的细胞又不能通过细胞凋亡机制去除，综合平衡的结果就是肿瘤形成的机制。人类肿瘤凋亡有3个主基因(mastergenes)：P53、bcl-2和c-myc。bcl-2基因是一种抗凋亡基因，它抑制肿瘤细胞因各种因素引起的凋亡。野生型P53是肿瘤抑癌基因，它与细胞的生长阻滞和凋亡有关，因此它能促进放、化疗剂的杀伤作用。bcl-2能阻碍依赖P53的凋亡，但不影响依赖P53的生长停滞，可是将bcl-2与c-myc共表达时这两者都被阻断。P53基因的突变以及bcl-2的表达增高会对人类肿瘤的治疗产生抗性。这是由于P53的突变使它们失去了依赖野生型P53的凋亡，而bcl-2蛋白则在抗凋亡中起主要作用，这两者常会使治疗失败。从这一机制出发，改变肿瘤的抗凋亡状态，将具有临床的实用价值。可采取增加诱导凋亡基因的表达，抑制抗凋亡基因的表达，将bcl-2基因序列导入造血干细胞以增加它对化疗致凋亡的抗性，从而对再植入的自体干细胞起保护作用，以凋亡判断预后时化疗和放疗引起凋亡的能力可提供重要信息，有助于临床医生制定治疗方案和评估预后，寻找和设计模拟P53蛋白构造与功能的新药，以利用其结合DNA抑制肿瘤增生和促进肿瘤凋亡[11]。
细胞凋亡与自身免疫病
基因随机重组及体细胞复突变能产生自身免疫性T细胞和B细胞。正常情况下，未成熟的淋巴细胞结合自身抗原后能通过凋亡途径死亡。不正常的淋巴细胞凋亡失调，，可分为2个方面：(1)自身反响T细胞因凋亡障碍而积聚，从而发生免疫细胞对自身靶细胞的攻击，如系统性红斑狼疮(SLE)等；(2)免疫攻击导致功能细胞凋亡过多而丧失相应的生理功能如I型糖尿病等。临床上从全身性红斑狼疮患者淋巴细胞中已观察到bcl-2的高表达。另有报道bcl-2转基因鼠会发生免疫复合肾炎
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[12]。
细胞凋亡与艾滋病
人类免疫缺陷病毒I型(HIV-I)感染可使被感染者体内CD4细胞数量减少，最终导致艾滋病。现道细胞凋亡为HIV-I诱导细胞死亡的一个重要机制。H IV可直接诱导细胞凋亡，如HIV-I Vpr除了通过使细胞周期停顿在G2期而诱导细胞凋亡外，还可以通过直接作用于线粒体的通透性运输孔道而诱导细胞凋亡[13]；HIV的外膜糖蛋白gp120 与CD4+T细胞的穿插结合引起对Fas介导的杀伤作用敏感性升高，gp120 的细胞凋亡反响可以完全被可溶性CD4和抗gp120 抗体抑制，且gp120在V3区的点突变抑制其在CD4+T细胞中细胞凋亡的诱导作用。HIV也可以通过活化作用，同源被感染的细胞的介导，以及 CD8+T细胞诱导细胞凋亡。另外，细胞