药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响.doc

1 药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响【摘要】药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响是现在药物研究的热点和难点问题。药物代谢酶包括参与Ⅰ相代谢的细胞色素氧化酶 CYP450 超家族( CYP1A1/2 、 1B1 、 2A6 、 2B6 、 2C8 、 2C9 、 2C19 、 2D6 、 2E1 、 3A4/5/7 )、乙醛脱氢酶( ALDH )、乙醇脱氢酶( ADH )、二氧嘧啶脱氢酶( DPD ) 等和参与Ⅱ相代谢的 N- 乙酰基转移酶( NAT1/2 )、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基转移酶( UGT )、硫嘌呤***转移酶( TPMT ) 等。其中细胞色素氧化酶 P450 是一组结构和功能相关的超家庭基因编码的同工酶, 参与大多数内源性物质( 如脂肪酸、维生素、胆酸)的代谢,外源性物质(如药物)的解毒,前致癌物质( 如芳香类物质) 的激活, 这些酶在药物代谢中发挥重要的作用。而他们的多态性是造成药物作用不同的关键。【关键词】药物酶基因多态性人群个体间对药物的反应, 毒性和治疗效应存在很大的差异, 产生这种个体差异的原因有很多, 如疾病的病理和严 2 重程度、药物的相互作用、年龄、性别、营养状况、器官功能、合并症等, 但遗传因素, 即药物代谢酶、转运体和药物作用靶点( 如受体) 的遗传多态性也是一个重要的影响因素。下面主要介绍药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响药物。药物作为外源性的活性物质,机体首先要将其灭活,同时还要促其自体消除。体内的药物主要在肝脏经生物转化失去药理活性(少数被活化) ,变为极性高的水溶性代谢产物进一步被排出体外。而药物的生物转化则有赖于药物代谢酶的催化。 1 药物代谢酶药物代谢酶包括参与Ⅰ相代谢的细胞色素氧化酶 CYP45 0 超家庭( CYP1A1/2 、 1B1 、 2A6 、 2B6 、 2C8 、 2C9 、 2C19 、 2D6 、 2E1 、 3A4/5/7 ) 、乙醛脱氢酶( ALDH ) 、乙醇脱氢酶( ADH )、二氢嘧啶脱氢酶( DPD ) 等和参与Ⅱ相代谢的 N- 乙酰基转移酶( NAT1/2 ) 、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基转移酶( UGT )、硫嘌呤***转移酶( TPMT )等。其中细胞色素氧化酶 P450 是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶,参与大多数内源性物质(如脂肪酸、维生素、胆酸)的代谢, 外源性物质( 如药物) 的解毒, 前致癌物质( 如芳香类物质)的激活,在药物代谢中发挥重要的作用。 3 许多药物代谢酶的遗传多态性具有显著的功能意义, 导致人群对其底物的代谢出现显著的个体差异[1](表1)。表1 重要的 CYP450 酶的代谢底物药物代谢酶的遗传多态性可导致作为其底物的药理学作用增强或延长; 发生药物不良反应或不良反应加重; 不能使前药代谢生成活性产物而产生药理作用、药物有效剂量降低; 药物经由其他代谢途径的代谢率代偿性提高; 药物相互作用增强。 2 CYP2C9 基因多态性 CYP2C 9是 CYP2 C 亚家族中的主要成员, 占肝微粒体 P45 0 总量的 20% 。该酶催化约 12% 的临床常用药物, 其在临床药物代谢中的重要性越来越受到重视。近年来研究资料表明, CYP2C9 基因在人群中存在遗传多态性。 CYP2C9 的三种等位基因为: CYP2C9*1 ( Arg144/Ile359 )、 CYP2C9*2 ( Cys144/Ile359 )和 CYP2C9*3 ( Arg144/Leu359 ) 。后两者均因单一氨基酸的替换而改变酶代谢底物的活性。 CYP2C9*2 为第 3 外显子 C416T , CYP2C9*3 为第 7 外显子 A1061T , 从而改变酶对底物的特异性和催化活性。按基因型 4 计算, CYP2C9*1 , CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 在白种人中的发生频率分别为 70% 、 22% 和 8% ,而在东方人中频率则为 92% 、 0% 和 8% 。中国人中 CYP2C9*1 , CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 的发生频率分别为 95% ~ 97% 、 0% 和 3% ~ 5% [2]。临床意义: 虽然 CYP2C9 的突变发生率低, 但因其导致临床用药不良反应严重, 值得高度重视。下面分别列举不同基因型的 CYP2C 9 对其主要底物代谢的影响及临床应用时的注意事项。***沙坦是一种常用的抗高血压药物, 它主要由 CYP2C9 代谢, 生成具有活性的代谢产物 E-3174 。 Yasar 等[3] 学者研究了 CYP2C 9 基因型在瑞典健康志愿者中对***沙坦及其活性代谢产物 E-3174 药代动力学的影响,发现在单剂量口服 50 mg 的***沙坦后, CYP2C9*3 突变显著影响***沙坦向 E-317 4 的代谢