药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响.doc

药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响
　　【摘要】药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响是如今药物研究的热点和难点问题。药物代谢酶包括参与Ⅰ相代谢的细胞色素氧化酶YP450超家族〔YP1A1/2、1B1、2A6、2B6、28、29、219、项研究［2，5］说明，YP29*1、YP29*3、对甲苯磺丁脲的代谢具有差异，其中YP29*3对甲苯磺丁脲的羟化活性较低。VanderEide等［6］学者研究了YP29的遗传多态性对60例癫痫患者长期口服苯妥英钠的影响，发现携带有YP29突变等位基因的个体到达治疗浓度时所需的苯妥英钠口服剂量显著低于YP29的野生型纯合子个体。Drad等［7］学者对102名西班牙安康志愿者研究发现，基因型为YP29*3/*3的个体，尿液中双***芬酸同它的4-羟化代谢产物的比值为野生型三倍，说明YP29*3可导致YP29代谢才能下降，对双***芬酸的药代动力学过程产生显著性影响。
　　除了上述药物外，YP29*3基因型还影响YP29其他底物的体内去除率，如磺***类抗菌药磺******异唑、镇静催眠药如环己烯苯巴比妥、拟精神病药四氢***酚、抗疟药5880、抗肿瘤药环磷酰***、性激素黄体***睾丸***、前致癌物多环芳香族碳氢化合物、致突变剂杂环***类、新型HIV-1蛋白酶抑制剂安泼那韦等。YP29显著受利福平诱导，每天给利福平450～1200g能显著增加YP29底物去除率。除了底物间互相竞争性抑制，YP29还有一系列体内、外抑制剂，对许多临床药物去除率产生影响，影响到药物效应和不良反响。这提示对携带YP29*3突变基因型的弱代谢患者应调整给药剂量，防止药物毒性。
　　3YP2D6基因多态性
　　YP2D6仅占肝脏中总YP的1%～2%，但其催化代谢的药物多达八十余种。不同个体YP2D6活性最大可相差1000倍。人群中可区分为超快代谢者〔U〕、强代谢者〔E〕、中代谢者〔I〕和弱代谢者〔P〕。P中YP2D6酶活性缺陷的分子根底是YP2D6基因上的等位基因发生多种形式的突变。在欧美白人中，最常见的是YP2D6*3A，YP2D6*4A和YP2D6*4B，YP2D6*5和YP2D6*6A。这些突变基因使酶活性丧失，并因此决定为P表型。中国人中Ps主要是YP2D6基因缺陷，值得强调的是，%的中国人具有YP2D6*10［8］，YP2D6*10表达的酶蛋白活性低，且不稳定。超强代谢者是由于YP2D6活性位点的复制或增多，使酶的表达增多。复制或增多的YP2D6活性突变体外显子6或9上有两个突变，导致氨基酸取代，被命名为YP2D6L。
　　临床意义：YP2D6多态性对药物代谢产生不可无视的影响。在一样或不同种族间，YP2D6的弱代谢者〔P〕，其去除药物的才能要弱于强代谢者〔E〕，药物作用及毒副反响明显增加。因此，理解YP2D6基因型是临床指导上述药物个体化治疗的根本根据。由于YP2D6*10在中国人群中发生频率极高，并具有显著的功能意义，故在此重点讨论YP2D6*10对各种药物代谢的影响。
　　美托洛尔是一种常用的降压药，其α-羟化代谢由YP2D6介导。Taguhi等［9］学者在34例日本患者的研究中发现，具有YP2D6*10/*10基因型的受试者血浆中的美托洛尔浓度显著高于其他基因型的个体。卡维他洛是临床常用的α、β受体阻滞剂，研究发现［10］，R-卡维地洛在YP