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主讲人
1502
01
02
03
特征形态学变化
细胞凋亡的分子机制
细胞凋亡和疾病
细胞凋亡概念与特征
细胞凋亡的影响因素
细胞凋亡的检测方法
目录
细胞凋亡概念与特征
1
(1)细胞核的变化:核DNA在核小体连接处断裂成核小体片段,并向核膜下或中央部异染色质区聚集,浓缩成染色质快,使细胞核呈现星月状,花瓣状等多种形态,染色质进一步聚集使核膜在核孔处断裂,形成核碎片或核残体。
(2)染色质的变化:染色质皱缩;线粒体增大,嵴增多,线粒体出现空泡化;内质网腔增值膨大,为凋亡细胞形成的自噬体提供包裹膜;细胞骨架结构(疏松有序→致密紊乱)。
(3)细胞膜的变化:凋亡细胞表面原有特化结构(如微绒毛、细胞突起及细胞间连接)消失,细胞膜起泡,但还有选择通透性。
特征性形态学变化
(4)凋亡小体的形成方式
①发芽脱落机制
②分隔机制
③自噬体形成机制
生化改变的复杂性和多样性
(1)DN***段化:核小体和连接区组成核心核小体亚单位,总长度180~200bp。凋亡时,内源性核酸内切酶活化,特异性地在连接区切断DNA链。在进行琼脂糖凝胶电泳时,凋亡细胞表现出特征性的DNA梯状条带;而细胞坏死时,DNA随意断裂成长度不一的片段。尽管不是所有凋亡细胞都出现DNA梯状条带,人们任然把它作为细胞凋亡最经典的生化特征之一。
(2)细胞凋亡中的蛋白酶:细胞凋亡主要通过多种蛋白酶控制的。
(3)胞浆Ca2+,pH的变化
胞内Ca2+库的释放,胞外Ca2+的内流使胞浆内Ca2+持续升高,作为凋亡信号启动凋亡;二是Ca2+的释放打破了细胞内结构的稳定使细胞凋亡系统的关键成分与正常情况下不能接触到基质反应,从而细胞凋亡。胞内H+和Ca2+一样,其浓度对生命活动影响重大。
(4)线粒体在细胞凋亡中的作用
凋亡时线粒体的变化
①线粒体呼吸链受损,能量代谢收到破坏,导致细胞死亡。
②线粒体释放细胞色素c(cytC),而细胞色素c是凋亡必需的胱天蛋白酶家族的激活物。
③线粒体是细胞产生活性氧化类物质(ROS)的主要来源。ROS是细胞凋亡的信使分子和效应分子,凋亡时产生的ROS增多。
④线粒体渗透转变孔(PTpore)通透性增高,这是凋亡早期的决定性变化。
细胞凋亡的影响因素
细胞凋亡的诱发因素
①生理性诱导因子:肿瘤坏死因子及其家族中的Fas配体、转化生长因子β、神经递质、Ca2+、糖皮质激素。
②损伤相关因子:热休克、病毒感染、细菌***、原癌基因、抑癌基因等。
③疾病治疗相关因子:化疗、放疗、生物治疗、中药治疗。
④其他某些细胞毒性物质:乙醇、氧化***、β-淀粉氧化肽等。
细胞凋亡的抑制因素
①生理性抑制因子:bcl-原癌基因、突变型p53、各种生长因子、细胞外基质等。
②病毒基因:腺病毒E1B、杆状病毒、牛痘病毒crmA等基因。
③其他:线虫的ced-9基因、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、钙蛋白酶抑制因子、促癌剂。
细胞凋亡受多种基因调控
(1)调控细胞凋亡的ced基因家族
第一组:ced-3,ced-4,ced-9
第二组:ced-1,ced-2,ced-5~ced-8,ced-10
第三组:核酸酶基因1
第四组:ces-1,ces-2,egl-1,her-1
(2)bcl-2基因家族既能抑制又能促进细胞凋亡
(3)ice基因可促进细胞凋亡
(4)p53基因参与调节细胞凋亡
(5)Fas和FasL可触发细胞凋亡
(6)c-myc基因既是凋亡的激活因子又是抑制因素
细胞凋亡的检测
(1)形态学检测:在显微镜下对组织和细胞进行观察
(2)生化特征检测:检测DN***段化后的寡糖核苷酸片段,如琼脂糖凝胶电泳法、原位末端标记法、ELISE法等。
(3)流式细胞仪检测