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临床与病理杂志
2022,42(9)
JClinPatholRes2307
doi:.2095-
Viewthisarticleat:/-
老年恶性血液病患者的衰弱评估
梁璐1综述薛华2审校
(,河北保定071000;,河北保定071000)
[摘 要]恶性血液病多发生于老年患者,衰老与恶性血液病的共同作用增加了衰弱的发生及治疗的复杂
性。衰弱与较差的治疗反应、毒性增加和老年恶性血液病患者更差的生存率有关,这使得衰弱评
估变得更加重要。通过适合的评估工具对老年患者进行衰弱评估有助于判断治疗的耐受性及预
后,可为老年恶性血液病患者制定个体化治疗。恶性血液病为异质性疾病,需要根据疾病特点开
发疾病特异性的衰弱评估工具。
[关键词]恶性血液病;衰老;衰弱评估;管理
Frailtyassessmentandmanagementforelderadultswith
hematologicmalignancies
LIANGLu1,XUEHua2
(,AffiliatedHospitalofHebeiUniversity,BaodingHebei071000;
,AffiliatedHospitalofHebeiUniversity,BaodingHebei071000,China)
AbstractHematologicalmalignanciesmostlyoccurinelderlypatients,andthecombinedeffectsofagingandthe

withpoortherapeuticresponse,increasedtoxicity,andpoorsurvivalinelderlypatientswithhematological
malignancies,
appropriateassessmenttoolscanhelpdeterminethetoleranceandprognosisoftreatment,andcanprovide

areheterogeneousandrequirethedevelopmentofdisease-specificfrailtyassessmenttoolsbasedondisease
characteristics.
Keywordshematologicmalignancies;aging;frailtyassessment;management
收稿日期(Dateofreception):2022–04–13
通信作者(Correspondingauthor):薛华,Email:xh-******@
基金项目(Foundationitem):河北省财政厅卫生健康委老年病防治项目(2020)。ThisworkwassupportedbytheSenileDiseasePreventionProjectof
HebeiProvincialHealthCommissionofFinanceDepartment,China(2020).
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恶性血液病是一组异质性疾病,其中常衰弱的老年人病死率较非衰弱人群明显
见的类型包括弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuselarge升高,而对于衰弱的恶性肿瘤患者,更容易出
B-celllymphoma,DLBCL)、多发性骨髓瘤现治疗相关不良反应和早期病死率。因此,美
(multiplemyeloma,MM)、急性髓系白血病(acute国国家综合癌症网络(NationalComprehensive
myelocyticleukemia,AML)、骨髓增生异常综合征CancerNetwork,NCCN)、国际老年肿瘤学会
(myelodysplasticsyndrome,MDS)等。2020年全世(InternationalSocietyofGeriatricOncology,
界约有60万≥65岁的人被诊断患有血液系统恶性SIGO)和欧洲癌症研究和治疗组织(European
肿瘤[1]。根据全球及中国的流行病学数据,大多OrganizationforResearchandTreatmentofCancer,
数恶性血液病患者诊断时的中位年龄在65~70岁,EORTC)建议对老年癌症患者进行综合老年学评估
随着人口老龄化,非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s(comprehensivegeriatricassessment,CGA)识别衰
lymphoma,NHL)、MM、AML及MDS发病率逐年弱判断预后并干预衰弱[11],同样也推荐将CGA用
增加[2-3]。基因突变积累、表观遗传变化和与年龄于老年恶性血液肿瘤患者[5]。CGA是一种评估老
相关的克隆造血扩增,这种复杂的多步骤相互作用年患者功能学特征的老年学工具,从功能状态、
最终导致老年人口中恶性血液病的发病率更高[4],营养状态、情绪状态、认知功能、共病等多维度
同时增加了诊断治疗的复杂性,导致老年患者对老年患者进行评估,实现对老年患者的综合管
尤其是75岁以上的恶性血液病患者的总体生存理。尽管CGA能够多维度更全面反映老年患者
期较差。功能,但其评估的繁琐复杂,需要多学科共同参
制订老年患者的最佳治疗策略必须综合考虑与,使其在老年肿瘤患者中的应用受到限制[10]。
恶性血液病的特殊机制、治疗的潜在疗效和毒目前,在老年血液肿瘤领域,最常用的为老年评
性,以及每个患者的特征如预期寿命、是否衰估(geriatricassessment,GA)工具。由于恶性血液
弱[5-6]。目前指导老年恶性血液病患者治疗的循证病在生物学、自然病程、治疗选择和预后方面是
医学依据尚不充分,若将衰弱评估纳入常规临床一组异质性的疾病,不同的研究采用了不同的GA
治疗实践,将老年患者和严格的衰弱评估纳入新项目及不同的界值,衰弱评估工具目前尚无完全
药物的临床试验,会让更多的老年恶性血液病患一致的标准[12]。
者更大获益[7]。现将几种常见老年恶性血液病如
MM、DLBCL、AML及MDS的衰弱评估及治疗进2在不同恶性血液病中的衰弱评估及治疗
展综述如下。进展

在恶性血液病疾病特有衰弱模型研究
,目前对老年MM的研究最为深入。美国
衰弱是由年龄相关的生物学变化驱动的一SEER(Surveillance,Epidemiology,andEnd
种老年综合征,通常表现为器官储备下降、在较Results,SEER)数据库显示:MM的中位发病年
小的应激刺激下即容易导致不良的结局(包括跌龄为70岁,随着全球老龄化,老年MM的发病
倒、行动能力恶化、残疾、住院和死亡等)[6]。率还在逐年上升[13]。2015年国际骨髓瘤工作组
衰弱评估可以识别出老年患者出现不良临床后果(InternationalMyelomaWorkingGroup,IMWG)开
的风险。目前在老年医学中应用比较广泛的2个发了IMWG衰弱指数(IMWG-FI),综合分析了在
衰弱评估工具为Fried的表型模型[8]和Rockwood的3项随机研究中治疗的869例新诊断的老年MM患
缺陷累积模型[9]。Fried衰弱表型共5个项目(每项者的数据,在诊断时使用GA评估日常生活能力
为1分),包括体重减轻、体力活动、疲惫、握力(activityofdailyliving,ADL),评估工具依赖的日
和行走速度,存在3分以上即为衰弱。Rockwood常生活能力(instrumentalactivitiesofdailyliving,
虚弱累积缺陷模型,通常被称为虚弱指数(frailtyIADL)和查尔森共病指数(Charlsoncomorbidityindex,
index,FI),是基于医疗、功能和社会心理年龄相CCI),将患者分为不同的衰弱组:健康(评分=0)、
关缺陷的累积效应,把衰弱定义为一个衰老相关中等健康(评分=1)、衰弱(评分≥2),可明确区分
的多维范围。衰弱表型适合筛查,FI适合综合管3组患者的无病生存(progression-freesurvival,PFS)
理及随访[10]。(3年PFS分别为48%、41%、33%,P=)和总
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体生存(overallsurvival,OS)(3年OS分别为84%、三药减量方案或两药方案。对于衰弱患者,目
76%、57%,P=)[14]。2016年德国弗莱堡大标是通过降低毒性来保持生活质量,可以选择
学研究团队修订了弗莱堡合并症指数(Freiburg两药方案或支持治疗[20]。目前正在进行的英国
comorbidityindex,FCI)进行衰弱评估,通过MRC-XIV(FITNESS,NCT03720041)是一项基于
权衡年龄、衰弱、细胞遗传学、KPS(KarnofskyIMWG-FI进行衰弱评估调整治疗的前瞻性研究,
performancestatus)评分、肺和肾损害5个因素制通过该研究将进一步验证IMWG-FI与MRP评估的
定了调整后的MM合并症指数(revised-myeloma一致性,并分析根据分层调整初治MM治疗的获
comorbidityindex,R-MCI),R-MCI可识别不同PFS益,研究结果值得期待。
及OS的衰弱分组[15]。欧洲骨髓瘤网络(European
MyelomaNetwork,EMN)推荐IMWG-FI及R-
为评估衰弱程度及筛选移植候选者、指导自体根据SEER数据库的统计数据,DLBCL诊断的
造血干细胞移植(autologousstemcelltransplant,中位年龄为67岁[21]。由于老年DLBCL是可能治愈
ASCT)预处理剂量的工具[16]。但是IMWG-FI的疾病,因此进行衰弱评估判断患者是否能够耐
和R-MCI应用起来仍较为繁琐,为了能够更好受治愈性治疗的强度很重要。意大利淋巴瘤基金
地将衰弱评估用于日常临床实践,目前已经会(FondazioneItalianaLinfomi,FIL)提供了一种
提出了几种简化的衰弱评估模型,并探索了生衰弱评估方法,此衰弱评估模型来自2015年一项
物标志物如血清学标志物氨基末端脑钠肽前多中心前瞻性研究[22],该研究纳入173例≥70岁的
体(N-terminalpro-Btypenatriureticpeptide,患者,根据GA方法[ADL、IADL及老年疾病分级
NT-pro-BNP)、C反应蛋白(C-reactiveprotein,量表(cumulativeillnessratingscaleforgeriatrics,
CRP)在衰弱评估中的应用。梅奥中心提出的MayoCIRS)]将患者划分为适合化疗(fit,46%)、不适
风险评分综合年龄、美国东部肿瘤协作组(Eastern合化疗(unfit,16%)和衰弱(frail,38%)3种分层,
CooperativeOncologyGroup,ECOG)评分、根据治疗目的分别选择治愈性化疗或姑息治疗,
NT-pro-BNP等3个变量进行衰弱评估,可以迅速、该研究中位随访24个月时,适合化疗人群2年OS
准确地识别衰弱患者,但由于NT-proBNP的实验室率显著优于不适合化疗及衰弱人群(84%vs47%;
标准化具有一定难度,目前尚无得到验证及进一P<),而不适合和衰弱患者的2年OS率分别
步临床推广[17]。英国骨髓瘤研究联盟衰弱评分(UK为63%和40%。此衰弱模型可有效识别从治愈性治
MyelomaResearchAllianceRiskProile,UK-MRP)疗(如R-CHOP样方案)中获益的老年DLBCL患者。
纳入世界卫生组织(WHO)体能状态(performance2021年FIL开展了一项应用原有GA基础上简化的
status,PS)、国际分期系统(internationalstaging老年评估(simplifiedgeriatricassessment,sGA)模
system,ISS)、年龄和CRP4个变量,操作简单,型的研究[23],根据sGA模型(ADL、IADL、CIRS-G
易于临床实践应用,而且由于年龄采取了连续变及年龄是否≥80岁)进行衰弱评估,证实了sGA可
量,避免了将80岁以上的老人直接归入衰弱组,作为评估DLBCL老年患者的客观工具,并整合国
保持了相对客观性[18]。法国多发性骨髓瘤协作组际预后指数(internationalprognosticindex,IPI)、
(IntergroupeFrancaisduMyeloma,IFM)分析了基血红蛋白和sGA定义了新的老年预后指数(elderly
于患者年龄、CCI和ECOG评分制定的简易衰弱评prognosticindex,EPI)以预测DLBCL老年患者的
分,显示衰弱患者的PFS、OS更差,治疗相关不良OS。在未来纳入sGA评估可优化老年DLBCL的治
事件更多,对于回顾性研究有一定价值[19],但由疗,可能更多获益于新药与免疫化疗的联合。但
于应用ECOG代替了ADL和IADL,更具主观性,是sGA或类似的评估工具是否能指导治疗的综合调
因此应用简易评分仍需较为慎重。整,确定蒽环类药物的适合剂量,并预测治疗相
MM的衰弱评估目前主要用来确定治疗目关毒性仍需随机临床试验来进行证实[21]。
标和选择最合适的治疗。对于初治老年MM的健新的抗体药物耦连药物、抗CD19单克隆
康患者,治疗的目标是实现深度缓解,可以选抗体、抗CD19靶向的嵌合抗原受体T(chimeric
择蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体antigenreceptorT-cellimmunotherapy,CAR-T)细
等三药或四药联合方案治疗,符合移植条件应胞治疗和抗CD20/抗CD3双特异性单克隆抗体等同
选择ASCT。对于中等健康患者,治疗的重点应样为老年难治复发患者提供了更多的治疗选择。
该是在有效性和安全性之间取得平衡,可选择针对DLBCL患者广泛适用于新药时代的衰弱评估
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工具开发仍在进行中[21]。目前AML的高强度治疗和低强度治疗之间的界限
更为模糊,新治疗方式可为适合化疗和不适合化
。fitness评估方式需要
AML中位发病年龄为68岁,老年AML通常变迁[29]。2020年来自MD-Anderson医学中心的研
具有高危的细胞遗传学和分子特征,导致化疗耐究[30]证实Ferrara标准能够很好的识别对强化疗不
药,而功能状态、共病促进的衰弱状态导致治疗同的耐受性,能够预测OS,可以用来指导用于基
耐受性差。因此老年AML的治疗目前仍是极大的于强烈化疗的强度选择,但对于预测这些低强度
挑战,“健康(fitness)评估”是老年AML患者个新药治疗耐受性评价的准确性,还需要开展更多
体化治疗的核心[24]。目前还没有足够的证据定义的临床研究以验证。因此在AML针对基因突变的
一个评估AML的健康状态的金标准。越来越多靶向药物治疗时代,判断fitness从判断是否“耐
关于老年AML治疗的临床研究总结了影响老年受”转换为判断是否“适合”,需要综合fitness评
患者健康状态的因素,包括年龄(≥75岁)、体能估及细胞遗传学、分子生物学突变靶点对患者选
状况(ECOG/PS>2分)、伴随疾病(CCI≥3分)、择个体化治疗,开展更多的临床研究以验证。
认知状态、精神状态、营养状态、生活质量等各
种参数等[25],
标组合的多参数评估工具[26],导致临床试验之间MDS诊断的中位年龄超过70岁。MDS的治
的结果可比性差。NCCN、SIGO和美国临床肿疗方案异质性强,需要风险评估工具指导治疗决
瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,策并判断预后。目前MDS的预后评分系统基于疾
ASCO)指南推荐CGA评估用于预测AML治疗耐病特异性因素制定如修订后的国际预后积分系统
受性及预后,但受到所需资源的限制,在预后价(RevisedInternationalPrognosticScoringSystem,
值方面缺乏标准化和共识[5]。2013年意大利血液IPSS-R)及WHO分类的预后积分系统(WHO
学协会(ItalianSocietyofHematology,SIE)/意大classification-basedprognosticscoringsystem,
利实验血液学协会(ItalianSocietyofExperimentalWPSS),但是MDS患者自身特点如共病和衰弱也
Hematology,SIES)/意大利骨髓移植协会(Italian是重要的预后因素[31]。在MDS中已标准化的衰
GroupforBoneMarrowTransplantation,GITMO)弱筛选工具包括用于评估共病的MDS共病指数
小组提出了Ferrara共识标准,该标准主要结合了(MDS-specificcomorbidityindex,MDS-CI)和移植
年龄、体能状态、认知及合并症等预后因素以评共病特异性指数(hematopoieticcelltransplantation-
估患者的健康状态,用于筛选可以耐受高强度化specificcomorbidityindex,HCT-CI),以及用于
疗的患者,该评估体系简便易行,兼顾了多维度评估衰弱的MDS衰弱指数(MDS-specificfrailty
评估[27]。2016年美国血液年会(AmericanSocietyindex,MDS-FI)和临床衰弱量表(clinicalfrailty
ofHematology,ASH)会议报道了应用ECOG、scale,CFS)[31]。MDS-CI是研究最充分的MDS共
CCI、ADL、简易精神状态检查表(minimentalstate病指标,发现5种共病(心脏病、中重度肝病、重
examination,MMSE)及简易体能状态量表(short度肺病、肾病、实体肿瘤)与非白血病死亡风险
physicalperformancebattery,SPPB)组合的评估工独立相关,可预测OS和非白血病死亡风险[32]。在
具,推荐用于临床实践[28]。Ferra标准及以功能状加拿大的一项注册研究[33](MDS-CAN)中,将衰
态、共病、精神状态等不同组合的GA工具是目前弱评分与IPSS-R整合,增强了IPSS-R在MDS的预
AML较为常用的健康评估模型,但目前尚未有统后价值。在该研究中开发了一个42项的MDS-FI,
一的评估标准。改进了现有的疾病风险模型。这些数据最终简
在不同的治疗时代,fitness的定义并不相同。化为15项,可通过在线计算工具计算,预后效
在2017年之前传统化疗时代,fitness的判断主要能与初始一致[34]。MDS-CI和MDS-FI已经在MDS
是用于决定是否可“耐受”强化治疗。2017年至患者的队列中开发和验证。对于MDS患者,推荐
2020年,美国批准了9种AML新药(bcl-2抑制剂通过IPSS-R或基于WPSS第1次评估患者判断预后
venetoclax、IDH1/2突变抑制剂、glasdegib、FLT3分层及治疗目标。然后通过共病和衰弱指标进行
抑制剂等),其中一些药物(特别是venetoclax)与去第2次评估,用于指导决定治疗的种类和强度(如
***药物阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷联合使用正在单纯的促造血治疗、去***药物的强度及异基因
成为不适合化疗(unfit)AML患者新的标准治疗[24]。造血干细胞移植(allogeneichematopoieticstemcell
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transplant,allo-HSCT)选择[31]。随着venetoclax和能障碍诱导的病灶(TIF)、细胞周期阻滞标志物
去***药物在老年AML中良好的疗效及耐受性,(p16INK4A、p53/p21轴)和衰老相关的β-半乳糖苷
用于治疗高危MDS的临床研究也在进行中,新疗酶(SA-βGal)等;炎症/免疫衰老的生物标志物包括
法对衰弱评估模型也有了更高的要求,因此MDS经历衰老的细胞促炎细胞因子(IL-1、IL-2、IL-6、
的衰弱评估也在持续研发中[35]。IL-8及TNF-α和INF-γ等)、生长因子(HGF、GM-
CSF)、趋化因子(如CXCL-2)、基质金属蛋白酶
3老年恶性血液病衰弱评估展望(MMP-1、MMP-3、MMP-10)及CRP的血清浓
度显著增加,这种表型称为衰老相关分泌表
(senescenceassociatedsecretoryphenotype,
评估的需要SASP);肌少症潜在的生物标志物包括肌生成抑
造血干细胞移植(hematopoieticstemcell制素、胰岛素样生长因子1以及炎症标志物等,相
transplant,HSCT)和细胞治疗有利于改变高危恶关研究仅处于起步阶段[16]。研究应用组学方法从
性血液病的自然史,前期的试验数据[35-36]显示了DNA、RNA、蛋白质和终末代谢产物层面分别描
老年患者进行HSCT及CAR-T细胞治疗的疗效及安述了衰弱个体内多种产物的表达特征,并提出了潜
全性,未来更多的老年患者可能需要选择HSCT或在的衰弱生物学标志物。尽管处在起步阶段,探
细胞治疗改善生存,制定衰弱评估工具及根据评索客观反映患者衰弱的生物标志物是一个非常值
估进行的个体化治疗决策尤其重要。由于目前的得期待和关注的领域。
低强度或非清髓预处理方案的应用,移植的传统
的年龄限制可能会逐步取消。CAR-
在美国获批用于老年B细胞NHL,其他包括用于恶性血液病的衰弱评估最适合用于治疗强度
MM的CAR-T治疗也即将获批[13]。一些回顾性亚组区别较大的病种:例如AML(治疗包括高强度标准
分析数据[37]表明老年患者进行CAR-T细胞治疗疗化疗和低强度治疗)、MM(治疗包括大剂量化疗联
效与年轻患者相同。目前正在开展应用CAR-T细合ASCT和非移植方法)、DLBCL(治疗包括治愈性
胞治疗不适合ASCT且unfit的老年DLBCL患者的前免疫化疗和姑息性化疗)等,根据衰弱评估个体化
瞻性研究[37]。制定不同强度的治疗决策。疾病特异性衰弱评估在
MM和DLBCL中取得了最大的进展,在AML和MDS
。慢性淋巴细胞白
目前恶性血液病疾病特异性的衰弱评估工具血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL)的衰弱评
主要集中在年龄、功能状态、合并症及其他指标估仅有少数研究,多为在临床试验中采用CIRS进
的组合上[5-6,12,38]。既往研究[38]证明实际年龄、体能行评估决定是否适合***达拉滨为基础的化疗。进
评分(ECOG及KPS)不能客观反映患者的治疗耐受入靶向药时代[如Bruton酪氨酸激酶(Brutontyrosine
性,纳入ADL/IADL及共病才能提高客观性,尤其kinase,BTK)抑制剂及(B-celllymphoma-2,BCL-2)
是更能客观反映功能状态的指标参数,如步速、抑制剂]后,对CLL衰弱的界定与使用传统细胞毒
握力等。最近一项前瞻性研究[39]纳入了448例年性药物治疗可能明显不同,尚需进一步探索。其他
龄≥75岁的初治MDS/AML、MM或NHL患者,结的淋系肿瘤如急性淋巴细胞白血病、惰性淋巴瘤
果显示步速和握力可作为老年血液肿瘤患者共同等、其他髓系肿瘤如慢性髓系白血病、骨髓增殖性
的衰弱筛查工具。肿瘤等的衰弱评估还知之甚少,多采用年龄、功能
衰老的生物学变化导致衰弱,因此检测血液状态、共病或老年评估等不同组合的评估工具,无
衰老/衰弱的生物标志物,是老年肿瘤学领域有潜统一标准,疾病特异性衰弱评估工具的相关报道较
力的衰弱评估工具,引入到现有的衰弱评估模型为少见,尚需进一步开发衰弱评估工具,并在临床
中可以更加快速、客观识别衰弱患者[4]。衰老导试验中加以验证。
致机体发生衰弱的机制目前认为主要包括细胞衰
老、免疫/炎症衰老、肌少症3个生物学领域[16]。4结语
目前正在探索候选生物标志物用于衰弱评估,
包括细胞衰老的生物标志物,如DNA损伤标志老年恶性血液病的诊治策略中最为关键的
物(γH2AX、ATM、MDC1)、端粒长度和端粒功是进行衰弱评估及个体化治疗。应探索可动态评
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估的、更加客观、简便的衰弱筛选工具,从而快Oncol,2018,36(22):2326-2347.
速而准确地识别衰弱患者;,VondelingAM,TielenN,
CGA模式对衰弱的老年MM进行衰弱干预及综合管inolderpatientswithahematologicmalignancy:Asystematic
理。老年恶性血液病的个体化治疗是一个需要充review[J].Haematologica,2020,105(6):1484-1493.
分平衡疾病特点、患者衰弱情况、,CordobaR,AbelG,
关毒性,多学科参与并进行动态评估调整的复杂olderadultswithhematologicmalignancies[J].JClinOncol,2021,
过程。应组建血液科医师、老年医学医师为主导39(19):2102-2114.
的多学科团队,发展老年血液学这一新兴领域,,BringhenS,MateosMV,
迎接我国人口老龄化的到来,开发适合国人的衰survivalandtoxicitiesinelderlymyelomapatients:AnInternational
弱评估模型,提供量身定制的治疗策略,切实为MyelomaWorkingGroupreport[J].Blood,2015,125(13):2068-74.
中国老年恶性血液病患者解决问题。,DommAS,DoldSM,
ComorbidityIndexasavalidprognosticinstrumentinalargecohort
of801multiplemyelomapatients[J].Haematologica,2017,102(