结核分枝杆菌对德拉马尼耐药及其分子机制研究进展.pdf

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·综述·结核分枝杆菌对德拉马尼耐药及其分子机制研究进展刘爱梅刘皇容唐柳生刘桑鋙结丝量盟登送疸盘查;旦箜唧塑』堑ゞ堕豪軧好周明【摘要】结核病是目前全球传染病致死的重要原因,耐药结核分枝杆菌的出现增加了结核病防治的难度,德拉马尼作为抗结核的新药通过抑制结核分枝杆菌细胞壁分枝菌酸合成而发挥杀菌作用,具有很好的耐受性及安全性。然而德拉马尼应用于临床瓯愠鱿至四鸵┫窒蟆1收叨缘吕砟岬牧俅灿τ谩⒖咕怼⒁┟羰笛榧际酢⒛药流行病学调查及耐药分子机制进行综述,以提高临床对德拉马尼的认识,为耐药结核病患者的合理治疗提供更多的参考。【关键词】分枝杆菌;结核;德拉马尼;微生物敏感性试验;抗药性;基因【中图分类号】.,,由结核分枝杆菌引起的结核病琓是一种慢性传染病,也是目前全球传染病致死的重要原因,一线抗结核药物治疗仍是治疗结核病的主要手段埃着耐多药结核病和广泛耐药结核病的出现,终止结核病仍然是一种愿望,耐药结核分枝杆菌的出现增加了结核病防治的难度,并阻碍终止结核病目标的实现,迫切需要具有安全性的新型抗结核药物来扭转局势。一、德拉马尼,的临床应用年欧洲药品管理局和世界卫生组织趠嫉吕砟嵊糜贛患者的治疗吕砟嶂瘟平岷瞬∮肫渌呖菇岷艘┪相比,不受肝微粒体酶活性的影响,主要通过血浆白蛋白代谢和小部分经细胞色素酶参与的多种代谢途径而非全部通过肝脏代谢,因此,德拉马尼肝毒性较。,并具有更好的耐受性及更高的安全性,是一种很有应用前景的新型抗结核药品。临床研究证实,德拉马尼无论是在体内还是在体外均具有较高的抗菌活性,可有效缩短患者疗程,有可能在的治疗方面发挥重要作用辏琒—等ü幌钅扇余例蚗患者的德拉马尼临床研究发现,在使用德拉马尼治疗鲈拢结合优化的背景方案,可以改善治疗结局,降低患者的病亡率,萚也表达了同样的观点。年,一篇有关德拉马尼的综述中,阐述德拉马尼在患者中普遍耐受性良好,最常见的报道是胃肠道,—珽:畉琩籺籇;开放科学试捶标识码的开放科学计划以二维码为入口,提供丰富的线上扩展功能,包括作者对论文背景的语音介绍、该研究的附加说明、与读者的交互问答、拓展学术圈等。读者“扫一扫”此二维码即可获得上述增值服务。基金项目:广西医疗卫生适宜技术开发与推广应用项目作者单位:广西壮族自治区胸科医院,柳州通信作者:刘爱梅,—,:.。.瑆琩琣,.;;/甶,..
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结燕量自堕受送疸苤查恢爿箜唧翅』┍堕豪輕簓:好:不良事件和失眠。虽然以德拉马尼为基础的治疗间期延长的发生率较高,但它与晕厥和心律失常等临床症状无关啊辏幌罟赜诘吕砟嶂瘟芃蚗患者进行的回顾性队列研究中显示,用德拉马尼治疗的患者有良好的治疗反应,个别患者延长延长,心脏毒性罕见。德拉马尼或者联合其他药物治疗的和的研究报道中显示,经过痰培养,患者鲈履┨蹬嘌踝率提高,说明德拉马尼是目前提高治疗患者治疗效果的关键药物,是对治疗选择的重要组成部分。年,一项德拉马尼治疗患者的研究中,痰培养转化率在鲈率痹黾覽辏幌钇拦赖吕砟岬牧菩和安全性的Ⅲ期临床试验在龉鲅芯肯殖〗校岷瞬』颊卟斡耄芯糠⑾钟氚参考磷橄啾龋吕尼组鲈履谔蹬嘌踝J奔洳⒚挥邢灾跎伲得鞫唐谟用疗效差异无统计学意义。对于这类差异性的研究结果的存在,需要进一步研究以了解德拉马尼在治疗中的作用机制。二、德拉马尼的抗菌机理德拉马尼又称且恢中滦涂菇岷艘┢罚是一类双环硝基咪唑化合物,能抑制分枝杆菌细胞壁成分甲氧基分枝杆菌酸和***基分枝杆菌酸的合成S肽壳暗抗结核药品相比,对处于复制、休眠期的结核分枝杆菌及胞内结核分枝杆菌均具有强效杀灭作用盷。德拉马尼是一种前药,需要脱氮黄素ㄒ蜃覨依赖的***还原酶代谢激活才能发挥抗结核作用。德拉马尼应用于临床瓯愠鱿至四鸵┑南窒螅壳靶多学者研究认为,结核分枝杆菌对德拉马尼耐药主要与激活前体药物所需酶功能丧失有关,,和,因此,参与德拉马尼发挥抗菌作用的任一基因的突变可能会引起结核分枝杆菌耐药。三、德拉马尼药物敏感性试验虺啤耙┟羰匝椤对于德拉马尼的药物敏感性试验,已经提出了几种药敏方法,但是目前没有一种方法是标准化的,最近,世界卫生组织确定了几种方法的德拉马尼药敏的临界浓度,┟羰匝椴舛ǖ腗为/埃而,药敏试验目前还没有得到广泛的实现,大多数实验室还没有或者只是最近才开始开发用于常规开展德拉马尼药物敏感性试验项目。禾逡┟羰匝槭悄壳暗吕尼药物敏感性试验中的参考方法。不同研究报告的据见表畛醯腗觳庖吧甑吕砟崮鸵┬结果表明,蚿的敏感菌株./鸵┚甑腗为/埃婕从醒芯指出甑腗为/蚆耐药菌株的./埃褂萌刑烨辔⒘肯∈头建立德拉马尼的药敏方案,未经治疗的敏感株/泄卮朔椒ǖ钠渌芯恐薪岷朔种Ω司传变异株的.~/埃鸵┚闙为/洳坏菶。,在琼脂比例法培养基难芯恐校舾芯闙为有些研究为~/埃鸵┚甑牟钜旖洗.~/坏菶琘萚梦⒘咳馓稀释法觳例和菌株,敏感菌株的./鸵┚../例死亡患者的年,等用微量滴度平板试验检测株外部质量评估菌株,。然而,不管治疗前耐药情况如何,在治疗前和治疗期间对德拉马尼进行定期的药敏试验将有助于提高耐药结核病的早期诊断,降低耐药结核病传播的可能性,具有重要的公共卫生价值。表吕砟岬囊┪锩舾行允匝榉椒ḿ癕浓度//埃/·
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分离株中发现⋯。年,一逋饷舾行缘难芯恐蟹⑾郑筳和饬笛椋薹ㄅ卸虾捅硇偷墓叵怠闟对有类似的耐药机制!辏谝幌钣泄靥呛蚫多结丝量盟登送疸盘查;旦箜唧塑』堑ゞ堕豪軧好四、德拉马尼耐药流行病学调查德拉马尼治疗结核病的报道中,通过体外药敏试验获取了耐药的实验数据,原发耐药的实验中,年,在—碇嘌屑觳饬死醋灾泄奈淳吕砟治疗患者的株岷朔种Ω司奶逋獾吕砟崦舾性,在项来对自中国的晡唇哟ス吕砟岬哪鸵┚杲体外检测,共检出盷。另一项研究中琼脂比例法对昀醋圆煌赜虻慕岷朔种Ω司俅卜掷胫杲行药敏试验,只有昊竦眯阅鸵啊S泄氐吕砟崮鸵率的数据有限,还需要更多的研究更广泛的人群,为德拉马尼指导治疗耐多药结核提供参考。五、德拉马尼耐药分子机制有研究证明德拉马尼与另一种硝基咪哩类药物样性对个基因的多态性是特定于几个基因型或个别菌株的,没有显著影响腗,说明剐曰虼嬖诮洗蟮遗传多样性“。萚ǖ懒薲有种不同类型的突变,基因的多态性,氨基酸的插入,密码子停止等,突变频率最高的是早期的终止密码子,然而研究没有来自霾煌厍株未经德拉马尼治疗的临床菌株利用全基因组测序糯ǚ治鱿允荆哂衐和基因终止密码子突变,的菌株都对德拉马尼耐药,研究的昝舾芯曛形捶⑾基因突变。年韩国一项湍鸵┬韵喙鼗蛲槐涞研究中,对未应用过德拉马尼的隽俅步岷司瓴舛⒍阅鸵┬韵喙鼗騊扩增测序分析,发现株对德拉马尼产生耐药性,株耐药菌株中,有株具有或耐槐洌赿基因的和突变与德拉马尼耐药性相关Q芯课淳瘟的攴掷胫甓缘吕砟峥剐缘南喙鼗蛑型ü齏分析发现⒓俞蕖蚮的点突变、移码突变、终止密码子突变等形式,其中与最高迪喙氐氖切騠蛑幸坡牖蛲V姑苈胱油槐涞姆掷胫辏鴇和的点突变可能在降低蛋白质的稳定性中发挥作用,蛋白稳定性的预测影响与峁恢拢ü齞中续表注鹤畹鸵志ǘ龋”:未做基因检测,:耐多药结核病,:广泛耐药结核病,猅痻—:耐多药及广泛耐药结核病和仍认.
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脱氢酶来催化葡萄糖一涣姿嵫趸一磷酸葡萄糖酸结燕量自堕受送疸苤查恢爿箜唧翅』┍堕豪輕簓:好:突变的分析还发现参与了降低辅助因子的结合亲和力,但也参与了破坏鄣牟晃榷╗赡苤皇嵌韵趸溥蚯耙┑幕罨苤匾5囊焕嗝之一,调解的新陈代谢导致活性氮物种的释放,但对它的活化机制和细胞功能特异性的了解还有很多的未知,需要更多的研究探索慕峁辜巴槐涞姆绞接肽鸵性具体相关性。氧化还原循环需要依赖的葡萄糖姿内酯。两项研究报道了两种压掘】突变,一种是密码子移码,另一种是密码子婊唬饬街滞槐涠加肫渌谢的突变同时发生,分别是硒认的和趎缺失,但是它们对挠跋煳薹ㄈ范╗作为辅酶生物合成途径的成员,/嗦一磷酸乳酸转移酶,负责将欢姿嵋一鸟苷的磷酸乳酯部分转移到中“,由两个结构域组成:连接酶的结构域与硝基还原酶蛋白序列相似的私峁褂騕且种劝碧A用福ü騀添加谷氨酸残基来催化生物合成途径,产生聚劝彼嵛膊俊R虼耍突变体产生—饪赡芑峤档蚫活性,从而可能会导致德拉马尼活性减弱,等。芯糠⑾值拉马尼敏感株/鸵┚甑腗/饬礁鼍暌舶椿騌变异,而耐药菌株同时发生了突变,因此基因突变可能导致德拉马尼耐药的变异,另一篇全基因组测序分析结核分枝杆菌耐药菌株的研究中发现在表型耐药病例中出现⒔侨虾蚚蛲槐洌琩过早发生终止密码子突变龀鱿衷谀鸵┚曛校欢鳾痑突变嬖谟个耐药菌株和鲆赘芯曛小6的所有突变均仅在德拉马尼敏感株中报道,可能是突变频率较低的原因盷。萚在未治疗的结核病患者的德拉马尼的耐药中发现了同样的结果,除了基因未突变,其他鱿喙鼗蚓型槐洹催化羟基苄基从霍腔交K嶙R频洁奏ざ***。萚难芯肯允驹谧匀徊亩訮鸵的突变株中,加℃中发现了较多的单核苷酸多态性样性,这表明在硝基咪唑耐药中可能发挥作用。年,等研究未经德拉马尼治疗的株岷朔枝菌的体外敏感性,昴鸵┚阣、、和均未发生突变,而基因的苈胱油槐被鉴定为与德拉马尼耐药相关的唯一突变。六、总结在结核分枝杆菌对德拉马尼耐药及其分子机制的研究报道中,由于使用药敏试验方法的不同,以及突变的多样性,任何破坏这些基因功能的突变都可能导致臶”既往的研究只能推测出与耐药的部分相关性。应建立标准化、可重复的药敏试验并开展觳饧***肿踊频钠渌研究,进一步了解生物合成在德拉马尼耐药中的作用,更好地理解耐药机制和耐药结核分枝杆菌的进化和传播之间的联系,避免耐药性的早期发展和耐药菌株的传播,对于在治疗期间获得性耐药结核病患者,系统性的耐药监测,能为其提供更个性化的治疗。利益冲突所有作者均声明无利益冲突作者贡献周明:论文撰写、数据整理和分析;刘皇容:研究指导、数据分析;唐柳生:研究指导、数据分析;刘桑:研究指导、论文修改;刘爱梅:研究指导、,轿埃笛苡拢夜鸵┙岷瞬】刂频南肿从胝雇岷瞬∮肺部健康杂志,,:瓸甦:./甶甦:./甶,.:./.琈琁:疛....琀,篹甦:./:—.瓻:—../...篈.:甦:./—:甦:./.:—甦:./.:甦:./.琀琫甦:./,:.......,,,..,:瓺琒琓.—:琍
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